МУТАЦИИ В ГЕНЕ HFE У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, ОСОБЕННОСТИ ОБМЕННЫХ НАРУШЕНИЙ

Цель исследования. Определение частоты аллелей C 282Y и H63D гена HFE при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в сравнении с лицами из общей популяции и выявление особенностей в обмене порфиринов. Материалы и методы. Молекулярно-генетическое обследование проведено у 454 человек. Оценивали частоту аллелей C 282Y и H63D гена HFE у пациентов с НАЖБП (основная группа, 112 человек) и сравнивали с результатами, полученные при обследовании лиц общей популяции (группа сравнения, 342 человека). У больных НАЖБП определяли экскреторный профиль показателей порфиринового обмена. Результаты. Мутантные аллели 282Y и 63D гена HFE у пациентов с НАЖБП и у лиц общей популяции регистрируются с одинаковой частотой, соответственно в 32,1 % и 33,9 % случаев. В обеих группах чаще обнаруживался аллель 63D, соответственно в 26,8 % и 28,1 % случаев. Нарушения порфиринового обмена выявлены у 77 (68,8 %) больных НАЖБП. Сравнительный анализ обнаруженных нарушений порфиринового обмена у больных с выявленными мутациями C 282Y и H63D в гене HFE и без них не позволил обнаружить принципиальных различий в качественных характеристиках. У пациентов регистрировались идентичные нарушения. У больных с имеющимися мутациями C 282Y и H63D в гене HFE частота регистрации нарушений, а также степень их выраженности были достоверно выше (р < 0,05-0,001). Заключение. Метаболизм порфиринов может быть весьма чувствительным «индикатором», реагирующим многообразными неспецифическими отклонениями от нормы под действием широкого спектра метаболических расстройств, в том числе генетических нарушений. Обнаружение мутаций C 282Y и H63D гена HFE в сочетании с расстройствами порфиринового обмена позволяет рассматривать таких больных как группу риска формирования фиброза печени.

Неалкогольная жировая болезнь печени, мутация, аллель, ген, обмен порфиринов

1. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. И. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 1984.

2. Гончарова И. А., Дунаева Л. Е., Белобородова Е. В., Фрейдлин М. Б. Изучение связи гена IL4RA (ILE 50VAL) с хроническим вирусным гепатитом. Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 2004, том 18, с. 185.

3. Santos L., Molina E. G., Jeffers L. J. et al. Prevalence of nonalcoholic steatohepatitis among ethnic groups. Gastroenterology. 2001, vol. 120, p. A630.

4. Caldwell S. H., Harris D. M., Hespenheide E. E. Is NASH underdiagnosed among African Americans. Am. J. Gastroenterol. 2002, vol. 97, p. 1496-1500.

5. Kemmer N. M., McKinney K.H., Xiao S-Y. et al. High prevalence of NASH among Mexican American famales with type II diabetes mellitus. Gastroenterology. 2001, vol. 120, p. A117.

6. Willner I. R., Waters B., Patil S. R. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. Am. J. Gastroenterol. 2001, vol. 96, p. 2957-2961.

7. Day C. P. The potential role of genes in nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Liver Dis. 2004, vol. 8, p. 673-692.

8. Merriman R. B., Aouizerat B. E., Bass N. M. Genetic influences in nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Gastroenterol. 2005, vol. 39, Suppl. 4, p. S 286-S 289.

9. Ференси П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2001, том 11, № 4, - с. 64-66.

10. Михайлова С. В. Полиморфизм гена наследственного гемохроматоза HFE у населения Сибири. Автореф. канд. мед. наук. Новосибирск. - 2010.

11. Feder J. N., Gnirke A., Thomas W. et al. A novel MHC class I-like is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nature Genetics. 1996, vol. 13, p. 399-408.

12. Feder J. N., Penny D. M., Irrinki A. et al. The hemochromatosis gene product comlexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998, vol. 95, p. 1472-1477.

13. Waheed A., Parkkila S., Zhou X. Y. et al. Hereditary hemochromatosis^ Effects of C 282Y and H63D mutations on association with β2-microglobulin, intracellular processing, and cell surface expression of the HFE protein in COS-7 cells. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997, vol. 94, p. 12384-12389.

14. Михайлова С. В., Кобзев В. Ф., Ромашенко А. Г., Хаснулин В. И., Воевода М. И. Распространение аллелей C 282Y, H63D и S 65C гена HFE и предрасположенность к нарушениям метаболизма железа в популяциях России. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2001, том 11, № 4, с. 13-17.

15. Кулагина Е. А., Курилович С. А., Максимов В. Н., Воевода М. И., Шербакова Л. В., Куликов И. В. Клинико-генетическое исследование синдрома перегрузки железом при хронических диффузных заболеваниях печени. Бюллетень СО РАМН. 2009, № 3. вып. 137, с. 36-41.

16. Tung B. Y., Kowdley K. V. Iron and viral hepatitis. Viral. Hepat. 1999, vol. 5, № 1, p. 63-76.

17. Kowdley K. V. The role of iron in nonalcoholic fatty liver disease: the story continues. Gastroenterol. 2010, vol. 138, p. 817-819.

18. Bacon B. R., Faravesh M. J., Janney C. G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: on expanded clinical entity. Gastroenterology. 1994, vol. 107, p. 1103-1109.

19. Marchesini G., Brisi M., Bianchi G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of metabolic syndrome. Diabetea. 2001, vol. 50, p. 1844-1850.

20. Fletcher L. M., Halliday J. W., Powell L. W. Interrelationships of alcohol and iron in liver disease with particular reference to the iron - binding proteins, ferritin and transferring. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999, vol. 14, № 2, р. 202-214.

21. Bonkovsky H., Poh-Fitzpatrick M., Pimstone N. et al. Porphyria cutanea tarda, Hepatitis C, and HFE gene mutation in North America. Hepatology. 1998, vol. 27, p. 1661-1669.

22. Bulaj Z. J. Phillips S., Ajioka R. S. Hemochromatosis genes and оther factors contributing to the pathogenesis of porphyria cutanea tarda. Blood. 2000, vol. 95, p. 1565-1571.

23. Гмыза О. А. Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени. Автореф. Дисс. … канд. мед. наук. - Новосибирск, 2013.

24. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016, том 27, № 2: 1-20.

25. Кривошеев Б. Н., Куимов А. Д., Кривошеев А. Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. - М.: ИНФРА-М, 2014.