Клинические и эпидемиологические сигналы онкориска при наследственных нарушениях (дисплазиях) соединительной ткани: роль дуального парадокса TGF-β в молекулярном канцерогенезе желудка - Часть I

Наследственные нарушения и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (ННСТ/НДСТ), включая синдром Марфана и родственные состояния, всё чаще рассматриваются как независимые факторы онкологического риска. Популяционные исследования демонстрируют значительное повышение частоты злокачественных новообразований у носителей этих синдромов, особенно аденокарциномы желудка (относительный риск ~4,6). Клинические данные, включая собственные наблюдения, подтверждают тенденцию к раннему развитию опухолей различной локализации, что указывает на патогенетическую связь дисплазии соединительной ткани с онкогенезом. Ключевым звеном является конститутивная парадоксальная активация TGF-β-сигналинга: мутации в генах внеклеточного матрикса (например, FBN1) и рецепторных белков (TGFBR1/2) не снижают, а напротив, усиливают системную экспрессию и активность TGF-β - феномен, известный как «парадокс TGF-β» при ННСТ. С другой стороны, в онкологии четко обозначена дуальная роль TGF-β: на ранних стадиях он выступает как супрессор опухолевого роста и по мере прогрессирования неоплазии приобретает функции промотора инвазии и метастазирования, переходя от статуса «стража» в «подстрекателя» опухолевого роста (контекст-зависимый эффект, подтверждённый in vitro и in vivo). Уникальный патогенетический фон хронической гиперактивации TGF-β-сигналинга при ННСТ - («первый парадокс») в совокупности с контекст-зависимым «вторым парадоксом» формирует протофиброгенное и онкотрансформирующее микроокружение соединительной ткани, подчёркивая системную роль TGF-β-оси в регуляции тканевого гомеостаза и инициации канцерогенеза. В Части I обсуждаются клинико-эпидемиологические данные о повышенном онкориске при ННСТ/НДСТ и патогенетическая связь парадокса TGF-β с развитием рака желудка. Детально рассмотрены ранние молекулярные события и следствия активациии сигнальных путей TGF-β в последовательности каскада Correa, формирующие молекулярный фундамент неопластической трансформации слизистой оболочки желудка.

Синдром Марфана, дисплазия соединительной ткани, хронический гастрит, H. pylori-независимый гастрит, атрофия слизистой оболочки желудка, кишечная метаплазия, предраковые изменения желудка, аденокарцинома желудка, парадокс TGF-β, сигнальный путь TGF-β, SMAD-регуляция (TGF-β/SMAD-зависимая транскрипция), внеклеточный матрикс (ВКМ), миофибробласты, микроокружение опухоли (TME)

1. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2): 167-192.

2. Hsu C-W, Wang J-C, Liao W-I, Chien W-C, Chung C-H, Tsao C-H, et al. Association between malignancies and Marfan syndrome: a population-based, nested case-control study in Taiwan. BMJ Open. 2017;7(10): e017243. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017243.

3. Winer DA, Winer S, Rotstein L, et al. Villous papillary thyroid carcinoma: a variant associated with Marfan syndrome. Endocr Pathol. 2012;23(4):254-259. doi: 10.1007/s12022-012-9219-6.

4. Lendoye W, Moujrid S, Radhi H, Abada R, Mahtar M. A rare association of Marfan syndrome with papillary carcinoma of thyroid. Open J Pathol Toxicol Res. 2021;1(2): Article ID 000507. doi: 10.33552/OJPTR.2021.01.000507.

5. Maya-González C, Delgado-Vega AM, Taylan F, et al. Occurrence of cancer in Marfan syndrome: report of two patients with neuroblastoma and review of the literature. Am J Med Genet A. 2024;194(12): e63812. doi: 10.1002/ajmg.a.63812.

6. Bisconti M, Bisetti A, Bidoli P. Malignant mesothelioma in subjects with Marfan’s syndrome and Ehlers-Danlos syndrome: only an apparent association? Respiration. 2000;67(2):223-228. doi: 10.1159/000029493.

7. Roopnariane A, Freed RJ, Price S, et al. Osteosarcoma in a Marfan patient with a novel premature termination codon in the FBN1 gene. Connect Tissue Res. 2011;52(2):157-165. doi: 10.3109/03008207.2010.500430.

8. Turgutkaya A. Marfan syndrome and multiple myeloma: a coincidence or tendency? J Clin Images Med Case Rep. 2024;5:3293. doi: 10.52768/2766-7820/3293.

9. Kadurina TI, Gorbunova VN. Connective Tissue Dysplasia: A Guide for Physicians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2009. 704 p. (in Russ.) ISBN: 978-5-93979-215-8.

10. Rudoy AS. [Diseases of the upper gastrointestinal tract in young adults associated with hereditary connective tissue disorders (features of clinical presentation, etiology, pathomorphogenesis and prognosis of clinical course)]. Diss… Med. Science. Saint Petersburg: S. M. Kirov Military Medical Academy; 2009. 49 p. (In Russ.)@@ Рудой А. С. Заболевания верхних отделов ЖКТ у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Санкт-Петербург: ВМА им. С. М. Кирова; 2009. 49 с.

11. Rudoy A. S. TGF-beta-dependent mechanisms of pathogenesis of Marfan syndrome and related connective tissue disorders. Arterial Hypertens. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66. (In Russ.) doi: 10.17816/PED8161-66.@@ Рудой А. С. TGF-β-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных нарушений соединительной ткани. Артериальная гипертензия. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66.

12. Rudoy AS, Uryvaev AM. Serologic level of transforming growth factor-β as a prognostic biomarker of aortic dilatation in Marfan syndrome. Pediatr (St Petersburg). 2017;8(1):61-66. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Серологический уровень TGF-β как прогностический биомаркер расширения аорты при синдроме Марфана. Педиатр. 2017;8(1):61-66.

13. Van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de Graaf BM, Verhagen JM, et al. Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genet. 2012;49(1):47-57. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100382.

14. Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B, et al. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 2003;33(3):407-411. doi: 10.1038/ng1116.

15. Akhurst RJ. The paradoxical TGF-β vasculopathies. Nat Genet. 2012;44(8):923-924. doi: 10.1038/ng.2388.

16. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117-121. doi: 10.1126/science.1124287.

17. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med. 2006;355(8):788-798. doi: 10.1056/NEJMoa055695.

18. Togashi Y, Sakoda H, Sugahara H, et al. Loeys-Dietz syndrome with acute myeloid leukemia. Rinsho Ketsueki. 2008;49:664-667. doi: 10.11406/rinketsu.49.664.

19. Wang JC, Chien WC, Chung CH, Liao WI, Tsao CH, Wu YF, Tsai SH. Increased risk of malignancy in patients with an aortic aneurysm: a nationwide population-based retrospective study. Oncotarget. 2018;9:2829-2837. doi: 10.18632/oncotarget.20181.

20. Matsuoka T, Yashiro M. The role of the transforming growth factor-β signalling pathway in gastrointestinal cancers. Biomolecules. 2023;13(10):1551. doi: 10.3390/biom13101551.

21. Sanjabi S, Oh SA, Li MO. Regulation of the immune response by TGF-β: from conception to autoimmunity and infection. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(6): a022236. doi: 10.1101/cshperspect.a022236.

22. Katz LH, Li Y, Chen JS, Munoz NM, Majumdar A, Chen J, et al. Targeting TGF-β signaling in cancer. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(7):743-760. doi: 10.1517/14728222.2013.791274.

23. Zhang Q, Yu N, Lee C. Mysteries of TGF-β paradox in benign and malignant cells. Front Oncol. 2014;4:94. doi: 10.3389/fonc.2014.00094.

24. Uryvaev A. M. Clinical and morphological features of chronic gastritis in young patients with Marfan syndrome and Marfan-like phenotype: dissertation abstract. Minsk; 2017. 22 p. (In Russ.)@@ Урываев А. М. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у лиц молодого возраста с синдромом Марфана и марфаноподобным фенотипом: автореф. дис. Минск; 2017. 22 с.

25. Rudoy AS, Letkovskaya TA, Uryvaev AM, Reutsky IP. Role of TGF-β induction and gastrointestinal myofibroblasts in the pathomorphogenesis of chronic gastritis in patients with Marfan syndrome and Marfan-like states. Eksp Klin Gastroenterol. 2016;(6):14-18. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Летковская Т. А., Урываев А. М., Реуцкий И. П. Роль TGF-β-индукции и гастроинтестинальных миофибробластов в патоморфогенезе хронического гастрита у пациентов с синдромом Марфана и марфаноподобными состояниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6):14-18.

26. Rudoy AS, Uryvaev AM. Pathogenetic mechanisms of precancerous gastric changes in Marfan syndrome. Terapiya. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана. Терапия. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.

27. Jakubowska D, Al-Choboq J, Sonzogni L, Bourguignon M, Slonina D, Foray N. Influence of the nucleo-shuttling of the ATM protein on the response of skin fibroblasts from Marfan syndrome to ionizing radiation.Int J Mol Sci. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.@@ Якубовска Д., Аль-Шобок Ж., Сонцоньи Л., Буржюньон М., Слонина Д., Форе Н. Влияние нуклеошаттлинга белка ATM на ответ кожных фибробластов при синдроме Марфана на ионизирующее излучение.International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.

28. Batlle E, Massagué J. Transforming growth factor-β signaling in immunity and cancer. Immunity. 2019;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024.

29. Massagué J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(10):616-630. doi: 10.1038/nrm3434.

30. Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature. 2003;425(6958):577-584. doi: 10.1038/nature02006.

31. Dietz HC. A healthy tension in translational research. J Clin Invest. 2014;124(4):1425-1429. doi: 10.1172/JCI75723.

32. Takeda N, Morita H, Fujita D, Inuzuka R, Taniguchi Y, Nawata K. et al. TGF-β signaling-related genes and thoracic aortic aneurysms and dissections.Int J Mol Sci. 2018;19(7):2125. doi: 10.3390/ijms19072125.

33. Murphy-Ullrich JE, Suto MJ. Thrombospondin-1 regulation of latent TGF-β activation: a therapeutic target for fibrotic disease. Matrix Biol. 2018;68-69:28-43. doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.008.

34. Masamune A, Watanabe T, Kikuta K, Satoh K, Satoh A, Shimosegawa T. The angiotensin II type I receptor blocker olmesartan inhibits the growth of pancreatic cancer by targeting stellate cell activities in mice. Scand J Gastroenterol. 2013;48(5):602-609. doi: 10.3109/00365521.2013.777776.

35. Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-β secreted by endothelial cells by a novel mechanism. J Cell Biol. 1993;122(4):923-932. doi: 10.1083/jcb.122.4.923.

36. Kim S-H., Lee S-H., Choi Y-L., Wang L-H., Park C. K., Shin Y. K. Extensive alteration in the expression profiles of TGF-β pathway signaling components and TP53 is observed along the gastric dysplasia-carcinoma sequence. Histol Histopathol. 2008;23(11):1439-1452. doi: 10.14670/HH-23.1439.

37. Deng Z, Chen C, Yang L, Peng C, Deng X, Peng Y, et al. TGF-β signaling in health, disease and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):61. doi: 10.1038/s41392-024-01681-5.

38. Chen CR, Kang Y, Massagué J. Defective repression of c-myc in breast cancer cells: a loss at the core of the TGF-β growth arrest program. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(3):992-999. doi: 10.1073/pnas.98.3.992.

39. Pasche B, Pennison MJ, Jimenez H, Wang M. TGFBR1 and cancer susceptibility. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2014;125:300-312.

40. Guo RF, Zang SZ, Zhang L, Li WM, Hu FL, Lü YY. [Relations of transforming growth factor-beta1 expression to differentiation and prognosis of advanced gastric cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007;29(1):51-53. Chinese. PMID: 17313802.

41. Guo W, Dong Z, Guo Y, Kuang G, Yang Z, Shan B. Concordant repression and aberrant methylation of TGF-β pathway genes occurs early in gastric cardia adenocarcinoma. Mol Biol Rep. 2012;39(10):9453-9462. doi: 10.1007/s11033-012-1810-x.

42. Roberts AB, Wakefield LM. The two faces of transforming growth factor-β in carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(15):8621-8623. doi: 10.1073/pnas.1633291100.

43. Ikushima H, Miyazono K. TGF-β signalling: a complex web in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2010;10(6):415-424. doi: 10.1038/nrc2853.

44. Pickup M, Novitskiy S, Moses HL. The roles of TGF-β in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):788-799. doi: 10.1038/nrc3603.