nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-240-8-119-127nogr-3426Research ArticleОБЗОРREVIEWКлинические и эпидемиологические сигналы онкориска при наследственных нарушениях (дисплазиях) соединительной ткани: роль дуального парадокса TGF-β в молекулярном канцерогенезе желудка - Часть IClinical and epidemiological oncosignals in heritable connective tissue disorders: the role of the dual TGF-β paradox in gastric molecular carcinogenesis - Part Ihttps://orcid.org/0000-0001-9010-0264РудойА. С.RudoyA. S.andrewrudoj@gmail.comГосударственное учреждение «Республиканский научно-практический центр «Кардиология» Министерства здравоохранения Республики Беларусь («РНПЦ «Кардиология»)РоссияState Institution «Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology»Russian Federation20250208202608119127Copyright © Рудой А.С., 20262026Рудой А.С.Rudoy A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/3426

Наследственные нарушения и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (ННСТ/НДСТ), включая синдром Марфана и родственные состояния, всё чаще рассматриваются как независимые факторы онкологического риска. Популяционные исследования демонстрируют значительное повышение частоты злокачественных новообразований у носителей этих синдромов, особенно аденокарциномы желудка (относительный риск ~4,6). Клинические данные, включая собственные наблюдения, подтверждают тенденцию к раннему развитию опухолей различной локализации, что указывает на патогенетическую связь дисплазии соединительной ткани с онкогенезом. Ключевым звеном является конститутивная парадоксальная активация TGF-β-сигналинга: мутации в генах внеклеточного матрикса (например, FBN1) и рецепторных белков (TGFBR1/2) не снижают, а напротив, усиливают системную экспрессию и активность TGF-β - феномен, известный как «парадокс TGF-β» при ННСТ. С другой стороны, в онкологии четко обозначена дуальная роль TGF-β: на ранних стадиях он выступает как супрессор опухолевого роста и по мере прогрессирования неоплазии приобретает функции промотора инвазии и метастазирования, переходя от статуса «стража» в «подстрекателя» опухолевого роста (контекст-зависимый эффект, подтверждённый in vitro и in vivo). Уникальный патогенетический фон хронической гиперактивации TGF-β-сигналинга при ННСТ - («первый парадокс») в совокупности с контекст-зависимым «вторым парадоксом» формирует протофиброгенное и онкотрансформирующее микроокружение соединительной ткани, подчёркивая системную роль TGF-β-оси в регуляции тканевого гомеостаза и инициации канцерогенеза. В Части I обсуждаются клинико-эпидемиологические данные о повышенном онкориске при ННСТ/НДСТ и патогенетическая связь парадокса TGF-β с развитием рака желудка. Детально рассмотрены ранние молекулярные события и следствия активациии сигнальных путей TGF-β в последовательности каскада Correa, формирующие молекулярный фундамент неопластической трансформации слизистой оболочки желудка.

Heritable and undifferentiated connective tissue disorders (HCTD/UCTD), including Marfan syndrome and related phenotypes, are increasingly recognized as independent risk factors for malignancy. Population-based studies demonstrate a significantly higher incidence of neoplastic diseases among these patients, with a particularly elevated relative risk for gastric adenocarcinoma (~4.6). Clinical observations, including the author’s own data, confirm a tendency toward the early development of tumors of various localizations, indicating a pathogenetic link between connective tissue dysplasia and oncogenesis. A key molecular driver is the constitutive paradoxical activation of the TGF-β signaling pathway: mutations in extracellular matrix genes (e. g., FBN1) and receptor components (TGFBR1/2) do not suppress but rather enhance systemic TGF-β expression and activity - a phenomenon known as the “TGF-β paradox” in HCTD. In oncology, however, TGF-β exhibits a well-known dual role: acting as a tumor suppressor in early carcinogenesis while promoting invasion and metastasis at advanced stages - a context-dependent switch confirmed in both in vitro and in vivo models. The unique pathogenetic background of chronic TGF-β hyperactivation in HCTD (the first paradox), combined with the context-dependent oncologic second paradox, creates a profibrogenic and pro-transforming microenvironment that predisposes connective tissue to neoplastic remodeling. Together, these mechanisms underscore the systemic role of the TGF-β axis in tissue homeostasis and cancer initiation. Part I discusses the clinical and epidemiological evidence for increased cancer risk in HCTD/UCTD and the pathogenetic relationship between the TGF-β paradox and gastric carcinogenesis, focusing on early molecular events within the Correa cascade that establish the groundwork for neoplastic transformation of the gastric mucosa.

Синдром Марфанадисплазия соединительной тканихронический гастритH. pylori-независимый гастритатрофия слизистой оболочки желудкакишечная метаплазияпредраковые изменения желудкааденокарцинома желудкапарадокс TGF-βсигнальный путь TGF-βSMAD-регуляция (TGF-β/SMAD-зависимая транскрипция)внеклеточный матрикс (ВКМ)миофибробластымикроокружение опухоли (TME)Marfan syndromeconnective tissue dysplasiachronic gastritisH. pylori-independent gastritisgastric mucosal atrophyintestinal metaplasiaprecancerous gastric lesionsgastric adenocarcinomaTGF-β paradoxTGF-β signaling pathwaySMAD signaling / SMAD-dependent regulationextracellular matrix (ECM)myofibroblaststumor microenvironment (TME)Работа выполнена при поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований в рамках двух научно-исследовательских проектов: «Молекулярные механизмы прогрессирования хронического атрофического гастрита у лиц молодого возраста с марфаноподобным фенотипом» (проект № М13У-001, 2013-2015 гг.) и «Оценка слизистой оболочки желудка у мужчин призывного возраста с хроническим гастритом, ассоциированным с недифференцированной дисплазией соединительной ткани» (проект № М13М-048, 2013-2015 гг.). Исследование также выполнено при поддержке Государственной научно-технической программы «Научно-техническое обеспечение качества и доступности медицинских услуг» (2021-2025 гг.), № ГР 20 132 073.This work was supported by the Belarusian Foundation for Basic Research through two research projects: “Molecular Mechanisms of Chronic Atrophic Gastritis Progression in Young Individuals with Marfanoid Phenotype” (Project No. M13U-001, 2013-2015) and “Assessment of the Gastric Mucosa in Military-Age Men with Chronic Gastritis Associated with Undifferentiated Connective Tissue Dysplasia” (Project No. M13M-048, 2013-2015). The study was also supported by the State Scientific and Technical Program “Scientific and Technical Support for the Quality and Availability of Medical Services” (2021-2025), State Registration No. GR 20 132 073.ReferencesAjani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2): 167-192.Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2): 167-192.Hsu C-W, Wang J-C, Liao W-I, Chien W-C, Chung C-H, Tsao C-H, et al. Association between malignancies and Marfan syndrome: a population-based, nested case-control study in Taiwan. BMJ Open. 2017;7(10): e017243. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017243.Hsu C-W, Wang J-C, Liao W-I, Chien W-C, Chung C-H, Tsao C-H, et al. Association between malignancies and Marfan syndrome: a population-based, nested case-control study in Taiwan. BMJ Open. 2017;7(10): e017243. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017243.Winer DA, Winer S, Rotstein L, et al. Villous papillary thyroid carcinoma: a variant associated with Marfan syndrome. Endocr Pathol. 2012;23(4):254-259. doi: 10.1007/s12022-012-9219-6.Winer DA, Winer S, Rotstein L, et al. Villous papillary thyroid carcinoma: a variant associated with Marfan syndrome. Endocr Pathol. 2012;23(4):254-259. doi: 10.1007/s12022-012-9219-6.Lendoye W, Moujrid S, Radhi H, Abada R, Mahtar M. A rare association of Marfan syndrome with papillary carcinoma of thyroid. Open J Pathol Toxicol Res. 2021;1(2): Article ID 000507. doi: 10.33552/OJPTR.2021.01.000507.Lendoye W, Moujrid S, Radhi H, Abada R, Mahtar M. A rare association of Marfan syndrome with papillary carcinoma of thyroid. Open J Pathol Toxicol Res. 2021;1(2): Article ID 000507. doi: 10.33552/OJPTR.2021.01.000507.Maya-González C, Delgado-Vega AM, Taylan F, et al. Occurrence of cancer in Marfan syndrome: report of two patients with neuroblastoma and review of the literature. Am J Med Genet A. 2024;194(12): e63812. doi: 10.1002/ajmg.a.63812.Maya-González C, Delgado-Vega AM, Taylan F, et al. Occurrence of cancer in Marfan syndrome: report of two patients with neuroblastoma and review of the literature. Am J Med Genet A. 2024;194(12): e63812. doi: 10.1002/ajmg.a.63812.Bisconti M, Bisetti A, Bidoli P. Malignant mesothelioma in subjects with Marfan’s syndrome and Ehlers-Danlos syndrome: only an apparent association? Respiration. 2000;67(2):223-228. doi: 10.1159/000029493.Bisconti M, Bisetti A, Bidoli P. Malignant mesothelioma in subjects with Marfan’s syndrome and Ehlers-Danlos syndrome: only an apparent association? Respiration. 2000;67(2):223-228. doi: 10.1159/000029493.Roopnariane A, Freed RJ, Price S, et al. Osteosarcoma in a Marfan patient with a novel premature termination codon in the FBN1 gene. Connect Tissue Res. 2011;52(2):157-165. doi: 10.3109/03008207.2010.500430.Roopnariane A, Freed RJ, Price S, et al. Osteosarcoma in a Marfan patient with a novel premature termination codon in the FBN1 gene. Connect Tissue Res. 2011;52(2):157-165. doi: 10.3109/03008207.2010.500430.Turgutkaya A. Marfan syndrome and multiple myeloma: a coincidence or tendency? J Clin Images Med Case Rep. 2024;5:3293. doi: 10.52768/2766-7820/3293.Turgutkaya A. Marfan syndrome and multiple myeloma: a coincidence or tendency? J Clin Images Med Case Rep. 2024;5:3293. doi: 10.52768/2766-7820/3293.Kadurina TI, Gorbunova VN. Connective Tissue Dysplasia: A Guide for Physicians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2009. 704 p. (in Russ.) ISBN: 978-5-93979-215-8.Kadurina TI, Gorbunova VN. Connective Tissue Dysplasia: A Guide for Physicians. Saint Petersburg: ELBI-SPb; 2009. 704 p. (in Russ.) ISBN: 978-5-93979-215-8.Rudoy AS. [Diseases of the upper gastrointestinal tract in young adults associated with hereditary connective tissue disorders (features of clinical presentation, etiology, pathomorphogenesis and prognosis of clinical course)]. Diss… Med. Science. Saint Petersburg: S. M. Kirov Military Medical Academy; 2009. 49 p. (In Russ.)@@ Рудой А. С. Заболевания верхних отделов ЖКТ у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Санкт-Петербург: ВМА им. С. М. Кирова; 2009. 49 с.Rudoy AS. [Diseases of the upper gastrointestinal tract in young adults associated with hereditary connective tissue disorders (features of clinical presentation, etiology, pathomorphogenesis and prognosis of clinical course)]. Diss… Med. Science. Saint Petersburg: S. M. Kirov Military Medical Academy; 2009. 49 p. (In Russ.)@@ Рудой А. С. Заболевания верхних отделов ЖКТ у лиц молодого возраста, ассоциированные с наследственными нарушениями соединительной ткани: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Санкт-Петербург: ВМА им. С. М. Кирова; 2009. 49 с.Rudoy A. S. TGF-beta-dependent mechanisms of pathogenesis of Marfan syndrome and related connective tissue disorders. Arterial Hypertens. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66. (In Russ.) doi: 10.17816/PED8161-66.@@ Рудой А. С. TGF-β-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных нарушений соединительной ткани. Артериальная гипертензия. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66.Rudoy A. S. TGF-beta-dependent mechanisms of pathogenesis of Marfan syndrome and related connective tissue disorders. Arterial Hypertens. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66. (In Russ.) doi: 10.17816/PED8161-66.@@ Рудой А. С. TGF-β-зависимый патогенез синдрома Марфана и родственных нарушений соединительной ткани. Артериальная гипертензия. 2009;15(2):224-226. doi: 10.17816/PED8161-66.Rudoy AS, Uryvaev AM. Serologic level of transforming growth factor-β as a prognostic biomarker of aortic dilatation in Marfan syndrome. Pediatr (St Petersburg). 2017;8(1):61-66. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Серологический уровень TGF-β как прогностический биомаркер расширения аорты при синдроме Марфана. Педиатр. 2017;8(1):61-66.Rudoy AS, Uryvaev AM. Serologic level of transforming growth factor-β as a prognostic biomarker of aortic dilatation in Marfan syndrome. Pediatr (St Petersburg). 2017;8(1):61-66. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Серологический уровень TGF-β как прогностический биомаркер расширения аорты при синдроме Марфана. Педиатр. 2017;8(1):61-66.Van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de Graaf BM, Verhagen JM, et al. Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genet. 2012;49(1):47-57. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100382.Van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de Graaf BM, Verhagen JM, et al. Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome. J Med Genet. 2012;49(1):47-57. doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100382.Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B, et al. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 2003;33(3):407-411. doi: 10.1038/ng1116.Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B, et al. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet. 2003;33(3):407-411. doi: 10.1038/ng1116.Akhurst RJ. The paradoxical TGF-β vasculopathies. Nat Genet. 2012;44(8):923-924. doi: 10.1038/ng.2388.Akhurst RJ. The paradoxical TGF-β vasculopathies. Nat Genet. 2012;44(8):923-924. doi: 10.1038/ng.2388.Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117-121. doi: 10.1126/science.1124287.Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117-121. doi: 10.1126/science.1124287.Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med. 2006;355(8):788-798. doi: 10.1056/NEJMoa055695.Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med. 2006;355(8):788-798. doi: 10.1056/NEJMoa055695.Togashi Y, Sakoda H, Sugahara H, et al. Loeys-Dietz syndrome with acute myeloid leukemia. Rinsho Ketsueki. 2008;49:664-667. doi: 10.11406/rinketsu.49.664.Togashi Y, Sakoda H, Sugahara H, et al. Loeys-Dietz syndrome with acute myeloid leukemia. Rinsho Ketsueki. 2008;49:664-667. doi: 10.11406/rinketsu.49.664.Wang JC, Chien WC, Chung CH, Liao WI, Tsao CH, Wu YF, Tsai SH. Increased risk of malignancy in patients with an aortic aneurysm: a nationwide population-based retrospective study. Oncotarget. 2018;9:2829-2837. doi: 10.18632/oncotarget.20181.Wang JC, Chien WC, Chung CH, Liao WI, Tsao CH, Wu YF, Tsai SH. Increased risk of malignancy in patients with an aortic aneurysm: a nationwide population-based retrospective study. Oncotarget. 2018;9:2829-2837. doi: 10.18632/oncotarget.20181.Matsuoka T, Yashiro M. The role of the transforming growth factor-β signalling pathway in gastrointestinal cancers. Biomolecules. 2023;13(10):1551. doi: 10.3390/biom13101551.Matsuoka T, Yashiro M. The role of the transforming growth factor-β signalling pathway in gastrointestinal cancers. Biomolecules. 2023;13(10):1551. doi: 10.3390/biom13101551.Sanjabi S, Oh SA, Li MO. Regulation of the immune response by TGF-β: from conception to autoimmunity and infection. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(6): a022236. doi: 10.1101/cshperspect.a022236.Sanjabi S, Oh SA, Li MO. Regulation of the immune response by TGF-β: from conception to autoimmunity and infection. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(6): a022236. doi: 10.1101/cshperspect.a022236.Katz LH, Li Y, Chen JS, Munoz NM, Majumdar A, Chen J, et al. Targeting TGF-β signaling in cancer. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(7):743-760. doi: 10.1517/14728222.2013.791274.Katz LH, Li Y, Chen JS, Munoz NM, Majumdar A, Chen J, et al. Targeting TGF-β signaling in cancer. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(7):743-760. doi: 10.1517/14728222.2013.791274.Zhang Q, Yu N, Lee C. Mysteries of TGF-β paradox in benign and malignant cells. Front Oncol. 2014;4:94. doi: 10.3389/fonc.2014.00094.Zhang Q, Yu N, Lee C. Mysteries of TGF-β paradox in benign and malignant cells. Front Oncol. 2014;4:94. doi: 10.3389/fonc.2014.00094.Uryvaev A. M. Clinical and morphological features of chronic gastritis in young patients with Marfan syndrome and Marfan-like phenotype: dissertation abstract. Minsk; 2017. 22 p. (In Russ.)@@ Урываев А. М. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у лиц молодого возраста с синдромом Марфана и марфаноподобным фенотипом: автореф. дис. Минск; 2017. 22 с.Uryvaev A. M. Clinical and morphological features of chronic gastritis in young patients with Marfan syndrome and Marfan-like phenotype: dissertation abstract. Minsk; 2017. 22 p. (In Russ.)@@ Урываев А. М. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у лиц молодого возраста с синдромом Марфана и марфаноподобным фенотипом: автореф. дис. Минск; 2017. 22 с.Rudoy AS, Letkovskaya TA, Uryvaev AM, Reutsky IP. Role of TGF-β induction and gastrointestinal myofibroblasts in the pathomorphogenesis of chronic gastritis in patients with Marfan syndrome and Marfan-like states. Eksp Klin Gastroenterol. 2016;(6):14-18. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Летковская Т. А., Урываев А. М., Реуцкий И. П. Роль TGF-β-индукции и гастроинтестинальных миофибробластов в патоморфогенезе хронического гастрита у пациентов с синдромом Марфана и марфаноподобными состояниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6):14-18.Rudoy AS, Letkovskaya TA, Uryvaev AM, Reutsky IP. Role of TGF-β induction and gastrointestinal myofibroblasts in the pathomorphogenesis of chronic gastritis in patients with Marfan syndrome and Marfan-like states. Eksp Klin Gastroenterol. 2016;(6):14-18. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Летковская Т. А., Урываев А. М., Реуцкий И. П. Роль TGF-β-индукции и гастроинтестинальных миофибробластов в патоморфогенезе хронического гастрита у пациентов с синдромом Марфана и марфаноподобными состояниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6):14-18.Rudoy AS, Uryvaev AM. Pathogenetic mechanisms of precancerous gastric changes in Marfan syndrome. Terapiya. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана. Терапия. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.Rudoy AS, Uryvaev AM. Pathogenetic mechanisms of precancerous gastric changes in Marfan syndrome. Terapiya. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана. Терапия. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.Jakubowska D, Al-Choboq J, Sonzogni L, Bourguignon M, Slonina D, Foray N. Influence of the nucleo-shuttling of the ATM protein on the response of skin fibroblasts from Marfan syndrome to ionizing radiation.Int J Mol Sci. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.@@ Якубовска Д., Аль-Шобок Ж., Сонцоньи Л., Буржюньон М., Слонина Д., Форе Н. Влияние нуклеошаттлинга белка ATM на ответ кожных фибробластов при синдроме Марфана на ионизирующее излучение.International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.Jakubowska D, Al-Choboq J, Sonzogni L, Bourguignon M, Slonina D, Foray N. Influence of the nucleo-shuttling of the ATM protein on the response of skin fibroblasts from Marfan syndrome to ionizing radiation.Int J Mol Sci. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.@@ Якубовска Д., Аль-Шобок Ж., Сонцоньи Л., Буржюньон М., Слонина Д., Форе Н. Влияние нуклеошаттлинга белка ATM на ответ кожных фибробластов при синдроме Марфана на ионизирующее излучение.International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(22):12313. doi: 10.3390/ijms252212313.Batlle E, Massagué J. Transforming growth factor-β signaling in immunity and cancer. Immunity. 2019;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024.Batlle E, Massagué J. Transforming growth factor-β signaling in immunity and cancer. Immunity. 2019;50(4):924-940. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.024.Massagué J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(10):616-630. doi: 10.1038/nrm3434.Massagué J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(10):616-630. doi: 10.1038/nrm3434.Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature. 2003;425(6958):577-584. doi: 10.1038/nature02006.Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature. 2003;425(6958):577-584. doi: 10.1038/nature02006.Dietz HC. A healthy tension in translational research. J Clin Invest. 2014;124(4):1425-1429. doi: 10.1172/JCI75723.Dietz HC. A healthy tension in translational research. J Clin Invest. 2014;124(4):1425-1429. doi: 10.1172/JCI75723.Takeda N, Morita H, Fujita D, Inuzuka R, Taniguchi Y, Nawata K. et al. TGF-β signaling-related genes and thoracic aortic aneurysms and dissections.Int J Mol Sci. 2018;19(7):2125. doi: 10.3390/ijms19072125.Takeda N, Morita H, Fujita D, Inuzuka R, Taniguchi Y, Nawata K. et al. TGF-β signaling-related genes and thoracic aortic aneurysms and dissections.Int J Mol Sci. 2018;19(7):2125. doi: 10.3390/ijms19072125.Murphy-Ullrich JE, Suto MJ. Thrombospondin-1 regulation of latent TGF-β activation: a therapeutic target for fibrotic disease. Matrix Biol. 2018;68-69:28-43. doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.008.Murphy-Ullrich JE, Suto MJ. Thrombospondin-1 regulation of latent TGF-β activation: a therapeutic target for fibrotic disease. Matrix Biol. 2018;68-69:28-43. doi: 10.1016/j.matbio.2017.12.008.Masamune A, Watanabe T, Kikuta K, Satoh K, Satoh A, Shimosegawa T. The angiotensin II type I receptor blocker olmesartan inhibits the growth of pancreatic cancer by targeting stellate cell activities in mice. Scand J Gastroenterol. 2013;48(5):602-609. doi: 10.3109/00365521.2013.777776.Masamune A, Watanabe T, Kikuta K, Satoh K, Satoh A, Shimosegawa T. The angiotensin II type I receptor blocker olmesartan inhibits the growth of pancreatic cancer by targeting stellate cell activities in mice. Scand J Gastroenterol. 2013;48(5):602-609. doi: 10.3109/00365521.2013.777776.Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-β secreted by endothelial cells by a novel mechanism. J Cell Biol. 1993;122(4):923-932. doi: 10.1083/jcb.122.4.923.Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE. Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-β secreted by endothelial cells by a novel mechanism. J Cell Biol. 1993;122(4):923-932. doi: 10.1083/jcb.122.4.923.Kim S-H., Lee S-H., Choi Y-L., Wang L-H., Park C. K., Shin Y. K. Extensive alteration in the expression profiles of TGF-β pathway signaling components and TP53 is observed along the gastric dysplasia-carcinoma sequence. Histol Histopathol. 2008;23(11):1439-1452. doi: 10.14670/HH-23.1439.Kim S-H., Lee S-H., Choi Y-L., Wang L-H., Park C. K., Shin Y. K. Extensive alteration in the expression profiles of TGF-β pathway signaling components and TP53 is observed along the gastric dysplasia-carcinoma sequence. Histol Histopathol. 2008;23(11):1439-1452. doi: 10.14670/HH-23.1439.Deng Z, Chen C, Yang L, Peng C, Deng X, Peng Y, et al. TGF-β signaling in health, disease and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):61. doi: 10.1038/s41392-024-01681-5.Deng Z, Chen C, Yang L, Peng C, Deng X, Peng Y, et al. TGF-β signaling in health, disease and therapeutics. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):61. doi: 10.1038/s41392-024-01681-5.Chen CR, Kang Y, Massagué J. Defective repression of c-myc in breast cancer cells: a loss at the core of the TGF-β growth arrest program. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(3):992-999. doi: 10.1073/pnas.98.3.992.Chen CR, Kang Y, Massagué J. Defective repression of c-myc in breast cancer cells: a loss at the core of the TGF-β growth arrest program. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(3):992-999. doi: 10.1073/pnas.98.3.992.Pasche B, Pennison MJ, Jimenez H, Wang M. TGFBR1 and cancer susceptibility. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2014;125:300-312.Pasche B, Pennison MJ, Jimenez H, Wang M. TGFBR1 and cancer susceptibility. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2014;125:300-312.Guo RF, Zang SZ, Zhang L, Li WM, Hu FL, Lü YY. [Relations of transforming growth factor-beta1 expression to differentiation and prognosis of advanced gastric cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007;29(1):51-53. Chinese. PMID: 17313802.Guo RF, Zang SZ, Zhang L, Li WM, Hu FL, Lü YY. [Relations of transforming growth factor-beta1 expression to differentiation and prognosis of advanced gastric cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2007;29(1):51-53. Chinese. PMID: 17313802.Guo W, Dong Z, Guo Y, Kuang G, Yang Z, Shan B. Concordant repression and aberrant methylation of TGF-β pathway genes occurs early in gastric cardia adenocarcinoma. Mol Biol Rep. 2012;39(10):9453-9462. doi: 10.1007/s11033-012-1810-x.Guo W, Dong Z, Guo Y, Kuang G, Yang Z, Shan B. Concordant repression and aberrant methylation of TGF-β pathway genes occurs early in gastric cardia adenocarcinoma. Mol Biol Rep. 2012;39(10):9453-9462. doi: 10.1007/s11033-012-1810-x.Roberts AB, Wakefield LM. The two faces of transforming growth factor-β in carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(15):8621-8623. doi: 10.1073/pnas.1633291100.Roberts AB, Wakefield LM. The two faces of transforming growth factor-β in carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(15):8621-8623. doi: 10.1073/pnas.1633291100.Ikushima H, Miyazono K. TGF-β signalling: a complex web in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2010;10(6):415-424. doi: 10.1038/nrc2853.Ikushima H, Miyazono K. TGF-β signalling: a complex web in cancer progression. Nat Rev Cancer. 2010;10(6):415-424. doi: 10.1038/nrc2853.Pickup M, Novitskiy S, Moses HL. The roles of TGF-β in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):788-799. doi: 10.1038/nrc3603.Pickup M, Novitskiy S, Moses HL. The roles of TGF-β in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):788-799. doi: 10.1038/nrc3603.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.