Гепатоцеллюлярный апоптоз в механизмах прогрессирования алкогольного цирроза печени

Целью исследования явилась оценка гепатоцеллюлярного апоптоза (ГА) в механизмах прогрессирования алкогольного цирроза печени (АЦП) от компенсации до стабильной декомпенсации и до острой-на-фоне хронической печеночной недостаточности (ОХПН) и диагностической значимости фрагментов цитокератина-18 (ФЦК-18) - плазменного маркера ГА при разных клинических вариантах данного заболевания. Материалы и методы. Обследовано 139 пациентов АЦП: 17 компенсированным АЦП (мужчин - 10-58,8%; возраст - 50,17±9,87 года), 65 - стабильным декомпенсированным АЦП (мужчин - 33-50,8%; возраст - 52,13±12,52 года) и 57 - декомпенсированным с ОХПН (мужчин - 30-52,6%; возраст - 51,85±13,41). Определялись в крови концентрации ФЦК-18 (TPS ELISA, Biotech, Швеция), цитокина ТНФ-α («Вектор-Бест», Россия), рассчитывался индекс острой декомпенсации и индекс ОХПН согласно шкалам CLIF-C-AD score, CLIF-C-ACLF score ((http://www.efclif.com/scientific-activity/score-calculators/clif-c-aclf). Результаты. Уровень ФЦК-18 возрастал многократно при прогрессировании АЦП от компенсированной стадии 121,35±23,41 Ед/л до острой стабильной декомпенсации 913,78±312,39 Ед/л (p<0,001) и тем более - до декомпенсации с ОХПН - 1702,48±502,09 Ед/л (p<0,001). По мере увеличения степени ГА отмечался рост интенсивности системного воспаления - СРП - от 1,23±0,05 мг/л до 20,37±18,35 мг/л и 42,84±19,74 мг/л (p<0,01) и ТНФ-α - от 4,89±1,35 пг/мл до 9,87±3,12 пг/мл и 12,49±3,08 пг/мл (p<0,05) соответственно и развивались признаки органных недостаточностей - печеночной, почечной, церебральной, коагуляционной и циркуляторной. Краткосрочный летальный исход наступил у 19 (33,3%) пациентов с ОХПН. Выводы. Впервые показана роль ГА в механизмах прогрессирования АЦП от компенсированного до стабильно декомпенсированного и декомпенсированного с ОХПН и диагностическая значимость биомаркера ГА - ФЦК-18 при разных клинических вариантах АЦП.

алкогольный цирроз печени, гепатоцеллюлярный апоптоз, фрагменты цитокератина-18, острая на фоне хронической печеночная недостаточность

1. Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Tarasova L. V., Krivosheev A. B., Sas E. I., Eremina E.Yu., Trukhan D. I., Hlynova O. V., Tsyganova Yu. V. Adult Alcoholic Liver Disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;174(2):4-28. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.@@ Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Тарасова Л. В., Кривошеев А. Б., Сас Е. И., Еремина Е. Ю., Трухан Д. И., Хлынова О. В., Цыганова Ю. В. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;174(2):4-28. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-4-28.

2. Ivashkin V. T., Maevskaya M. V., Zharkova M. S. et al. Clinical Recommendations of the Russian Scientific Liver Society and Russian Gastroenterological Association on Diagnosis and Treatment of Liver Fibrosis, Cirrhosis and Their Complications.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2021;31(6):56-102. doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-6-56-102.@@ Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Жаркова М. С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(6):56-102. doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-6-56-102.

3. Jophlin L. L., Singal A. K., Bataller R., Wong R. J., Sauer B. G., Terrault N. A., Shah V. H. ACG Clinical Guideline: Alcohol-Associated Liver Disease. Am J Gastroenterol. 2024. 1;119(1):30-54. doi: 10.14309/ajg.0000000000002572.

4. Cholankeril G., Ahmed A. Alcoholic Liver Disease Replaces Hepatitis C Virus Infection as the Leading Indication for Liver Transplantation in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16(8):1356-1358. doi: 10.1016/j.cgh.2017.11.045.

5. Julien J., Ayer T., Bethea E. D., Tapper E. B., Chhatwal J. Projected prevalence and mortality associated with alcohol-related liver disease in the USA, 2019-40: a modelling study. Lancet Public Health. 2020 Jun;5(6): e316-e323. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30062-1.

6. Kumar R., Kumar S., Prakash S. S.Compensated liver cirrhosis: Natural course and disease-modifying strategies. World J Methodol. 2023;13(4):179-193. doi: 10.5662/wjm.v13.i4.179.

7. Moreau R., Jalan R., Gines P. et al. CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(7):1426-37, 1437.e1-9. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.042.

8. Trebicka J., Fernandez J., Papp M. et al.; PREDICT STUDY group of the EASL-CLIF Consortium. The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology. J Hepatol. 2020;73(4):842-854. doi: 10.1016/j.jhep.2020.06.013.

9. D’Amico G., Bernardi M., Angeli P. Towards a new definition of decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2022;76(1):202-207. doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.018.

10. Gustot T., Fernandez.J, Garcia E., Morando F., Caraceni P., Alessandria C. et al. CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis. Hepatology. 2015;62(1):243-52. doi: 10.1002/hep.27849.

11. Clària J., Stauber R. E., Coenraad M. J. et al. CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium and the European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF-CLIF). Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology. 2016;64(4):1249-64. doi: 10.1002/hep.28740.

12. Laleman W., Claria J., Van der Merwe S., Moreau R., Trebicka J. Systemic Inflammation and Acute-on-Chronic Liver Failure: Too Much, Not Enough. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:1027152. doi: 10.1155/2018/1027152.

13. Cao L., Quan X. B., Zeng W. J., Yang X. O., Wang M. J. Mechanism of Hepatocyte Apoptosis. J Cell Death. 2016;9:19-29. doi: 10.4137/JCD.S39824.

14. Jones A. B., Gores G. J. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of the liver, pancreas, and intestine. Am Journal of Physiology. 1997; 273 (6): 1174-1188. doi: 10.1152/ajpgi.1997.273.6.G1174.

15. Macdonald S., Andreola F., Bachtiger P. et al. Cell death markers in patients with cirrhosis and acute decompensation. Hepatology. 2018;67(3):989-1002. doi: 10.1002/hep.29581.

16. Adebayo D., Morabito V., Andreola F. et al. Mechanism of cell death in acute-on-chronic liver failure: a clinico-pathologic-biomarker study. Liver Int. 2015;35(12):2564-74. doi: 10.1111/liv.12850.

17. Rodina A. S., Shubina M. E., Kurbatova I. V., Topchieva L. V., Dudanova O. P. Hepatocytic apoptosis and immune dysfunction in decompensation of alcoholic liver cirrhosis with different grades of acute on chronic liver failure. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2021; 172 (10):416-421. (In Russ.) doi: 10.47056/0365-9615-2021-172-10-416-42.@@ Родина А. С., Шубина М. Э., Курбатова И. В., Топчиева Л. В., Дуданова О. П. Гепатоцитарный апоптоз и иммунная дисфункция при декомпенсации алкогольного цирроза печени с разными степенями острой на фоне хронической печёночной недостаточности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;172 (10): 416-421. doi: 10.47056/0365-9615-2021-172-10-416-42.

18. Guicciardi M. E., Gores G. J. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver injury. Gut. 2005;54(7):1024-33. doi: 10.1136/gut.2004.053850.

19. Schwabe R. F., Luedde T. Apoptosis and necroptosis in the liver: a matter of life and death. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(12):738-752. doi: 10.1038/s41575-018-0065-y.

20. Gowda S., Desai P. B., Hull V. V., Math A. A., Vernekar S. N., Kulkarni S. S. A review on laboratory liver function tests. Pan Afr Med J. 2009. 22;3:17.

21. McGill M. R. The past and present of serum aminotransferases and the future of liver injury biomarkers. EXCLI J. 2016;15:817-828. doi: 10.17179/excli2016-800.

22. Aizawa S., Brar G., Tsukamoto H. Cell Death and Liver Disease. Gut Liver. 2020;14(1):20-29. doi: 10.5009/gnl18486.

23. Huang L., Liu J., Bie C., Liu H., Ji Y., Chen D., Zhu M., Kuang W. Advances in cell death - related signaling pathways in acute-on-chronic liver failure. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022;46(2):101783. doi: 10.1016/j.clinre.2021.101783.

24. Kondo T., Macdonald S., Engelmann C. et al. The role of RIPK1 mediated cell death in acute on chronic liver failure. Cell Death Dis. 2021;13(1):5. doi: 10.1038/s41419-021-04442-9.

25. Osna N. A., Tikhanovich I., Ortega-Ribera M. et al. Alcohol-Associated Liver Disease Outcomes: Critical Mechanisms of Liver Injury Progression. Biomolecules. 2024;14(4):404. doi: 10.3390/biom14040404.

26. Lu W., Yan L., Peng L., Wang X., Tang X., Du J. et al. Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in acute on chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Stem Cell Res Ther. 2025; 16: 197. doi: 10.1186/s13287-025-04303-8.