Развитие ювенильного артрита, ассоциированного с болезнью Крона у 13-летней девочки с Нунан-подобным синдромом с выпадением волос в фазе анагена, вызванным миссенс-вариантом в гене SHOC2

Обоснование. Нунан-подобный синдром с выпадением волос в фазе анагена относится к RAS-патиям и характеризуется черепно-лицевыми особенностями, напоминающими синдром Нунан, спектром сердечно-сосудистых аномалий, когнитивным дефицитом и поведенческими расстройствами, низким ростом, обычно связанным с дефицитом гормона роста, уникальным сочетанием эктодермальных нарушений. Он возникает в результате миссенс-варианта (с. 4A>G, с.Ser2Gly) в гене SHOC2, расположенном на хромосоме 10q25, который кодирует белок, облегчающий передачу сигналов по пути RAS-митоген-ассоциированной протеинкиназы, запускающих ряд клеточных процессов. Распространенность синдрома составляет менее, чем 1 на 1 000 000 (по всему миру). Получены данные о том, что нарушения уровня экспрессии и активации сигнального пути семейства RAS и его нижестоящих киназ, таких как Raf/MEK/ERK1-2, вносят вклад в патогенетические механизмы развития аутоиммунных заболеваний. Описание клинического случая. Нами представлен ранее не описанный в литературе клинический случай развития ювенильного артрита, ассоциированного с болезнью Крона у 13-летней девочки с Нунан-подобным синдром с выпадением волос в фазе анагена. При рождении у пациентки был диагностирован врожденный порок сердца (множественный дефект межпредсердной перегородки), корригированный в 4 года, суставной синдром дебютировал в 8 лет 4 мес, кишечный - в 10 лет 4 мес. Генетический анализ был проведен только в 10 лет 7 мес, получены результаты секвенирования ДНК и выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности гена SHOC2 в гетерозиготном состоянии (c.4A>G, p.Ser2Gly). В результате анализа клинических данных, проведенных лабораторно-инструментальных исследований выставлен диагноз: «Ювенильный артрит (пауциартикулярный вариант), ассоциированный с болезнью Крона (язвенный баугинит, язвенный илеит, катаральный еюнит, афтозный левосторонний колит, эрозивный гастрит). Нунан-подобный синдром с выпадением волос в стадии анагена 1. Гипопитуитаризм. Парциальный дефицит гормона роста. Состояние после пластики ДМПП». Девочка получала лечение: курс глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) с постепенной отменой, метотрексат, адалимумаб и месалазин с положительной динамикой. Заключение. Врачам-педиатрам необходимо помнить о возможности развития аутоиммунных заболеваний у детей с НПС, необходимости их ранней диагностики, своевременного направления к специалистам и проведения адекватной терапии.

дети, Нунан-подобный синдром, SHOC2, RAS-патия, болезнь Крона, ювенильный артрит

1. Noonan syndrome 1; NS1. # 163950. Available at: https://omim.org/entry/163950 Accessed: 05.05.2024.

2. Cordeddu V., Di Schiavi E., Pennacchio L.A. et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):1022-6. doi: 10.1038/ng.425.

3. SHOC2 leucine-rich repeat scaffold protein; SHOC2. # 602775. Available at: https://omim.org/entry/602775 Accessed: 05.05.2024.

4. Hannig V., Jeoung M., Jang E.R. et al. A Novel SHOC2 Variant in Rasopathy. Hum Mutat. 2014 Nov.; 35(11):1290-4. doi: 10.1002/humu.

5. Tosti A., Misciali C., Borrello P. et al. A. Loose anagen hair in a child with Noonan’s syndrome. Dermatologica. 1991; 182: 247-249.

6. Tosti A., Peluso A.M., Misciali C. et al. Loose anagen hair. Arch. Derm. 1997; 133: 1089-1093.

7. Mazzanti L., Cacciari E., Cicognani A., Bergamaschi R., Scarano E., Forabosco A. Noonan-like syndrome with loose anagen hair: a new syndrome? Am J Med Genet A. 2003 Apr 30;118A(3):279-86. doi: 10.1002/ajmg.a.10923.

8. Loose anagen hair syndrome. # 600628. Available at: https://omim.org/entry/600628 Accessed: 05.05.2024.

9. Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. ORPHA:2701. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2701 Accessed: 05.05.2024.

10. Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. Available at: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10719/noonan-syndrome-like-disorder-with-loose-anagen-hair Accessed: 05.05.2024.

11. Rauen K.A. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-69. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523.

12. Toropovskij A.N., Pavlova O.N., Viktorov D.A., Nikitin A.G. Molecular genetic mechanisms of the RAS-RAF-MEK-ERK signaling cascade associated with the development of the tumor process and the prescription of targeted drugs for colorectal cancer. Vestnik medicinskogo instituta «REAVIZ». Reabilitaciya, Vrach i Zdorov’e. 2021;4(52):25-35. (in Russ.) doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.@@ Тороповский А.Н., Павлова О.Н., Викторов Д.А., Никитин А.Г. Молекулярногенетические механизмы сигнального каскада RAS-RAF-MEK-ERK, связанные с развитием опухолевого процесса и назначением таргетных препаратов при колоректальном раке. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;4(52):25-35. doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.

13. Sadeghi Shaker M., Rokni M., Mahmoudi M., Farhadi E. Ras family signaling pathway in immunopathogenesis of inflammatory rheumatic diseases. Front Immunol. 2023 May 15;14:1151246. doi: 10.3389/fimmu.2023.1151246.

14. Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190(4):414-24. doi: 10.1002/ajmg.c.32015.

15. Quaio C.R., Carvalho J.F., da Silva C.A. et al. Autoimmune Disease and multiple autoantibodies in 42 patients with RASopathies. Am J Med Genet Part A. 2012;158A(5):1077-82. doi: 10.1002/ajmg.a.35290.

16. Simsek-Kiper P., Alanay Y., Gülhan B. et al. Clinical and molecular analysis of RASopathies in a group of Turkish patients. Clin Genet. 2013;83:181-6. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01875.x.

17. Bader-Meunier B., Cavé H., Jeremiah N. et al. Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic Lupus Erythematosus? Case report and systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:217-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.009.

18. Hanaya A., Miyamae T., Kishi T. et al. Systemic Lupus Erythematosus associated with RASopathy. Mod Rheumatol Case Rep. 2017;1:94-8. doi: 10.1080/24725625. 2017.1337310.

19. Uehara T., Hosogaya N., Matsuo N., Kosaki K. Systemic Lupus Erythematosus in a patient with Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1: more than a chance association. Am J Med Genet Part A. 2018;176:1662-6. doi: 10.1002/ajmg.a.38834.

20. Morán-Álvarez P., Gianviti A., Diomedi-Camassei F., Ginevrino M., de Benedetti F., Bracaglia C. Monogenic systemic lupus erythematosus onset in a 13-year-old boy with Noonan like-syndrome: a case report and literature review. Pediatr Rheumatol Online J. 2024 Jan 18;22(1):17. doi: 10.1186/s12969-023-00939-z.

21. Liu L., Hu C., Chen Z., Zhu S., Zhu L. Co-Occurring Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Autoimmune Hemolytic Anemia in a Child Carrying the Pathogenic SHOC2 c.4A>G (p.Ser2Gly) Variant. Am J Case Rep. 2023 Nov 29;24: e942377. doi: 10.12659/AJCR.942377.