nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-231-11-204-214nogr-2984Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯCLINICAL CASESРазвитие ювенильного артрита, ассоциированного с болезнью Крона у 13-летней девочки с Нунан-подобным синдромом с выпадением волос в фазе анагена, вызванным миссенс-вариантом в гене SHOC2Development of juvenile arthritis associated with Crohn’s disease in a 13-year-old girl with Noonan-like syndrome with anagen hair loss caused by a missense variant in the SHOC2 gene: a clinical case and review of the literaturehttps://orcid.org/0000-0002-4147-2309ВолгинаС. Я.VolginaS. Ya.volgina_svetlana@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0005-8926-0136КурбановаЕ. С.KurbanovaYo. S.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0009-0008-5468-7166АбубакаровА. Ш.AbubakarovA. Sh.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0009-0000-1547-7889НиматулаевА. М.NimatulaevA. M.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8582-592XГамироваР. Г.GamirovaR. G.noemail@neicon.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2839-100XСайфутдиновР. Г.SaifutdinovR. G.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKazan State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава РоссииРоссияN. I. Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы»РоссияPeoples’ Friendship University of Russia named after Patrice LumumbaRussian FederationФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет»РоссияKazan (Volga region) Federal UniversityRussian FederationКазанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical Academy - Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy of Continuous Professional Education” of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation202417112024011204214Copyright © Волгина С.Я., Курбанова Е.С., Абубакаров А.Ш., Ниматулаев А.М., Гамирова Р.Г., Сайфутдинов Р.Г., 20242024Волгина С.Я., Курбанова Е.С., Абубакаров А.Ш., Ниматулаев А.М., Гамирова Р.Г., Сайфутдинов Р.Г.Volgina S.Y., Kurbanova Y.S., Abubakarov A.S., Nimatulaev A.M., Gamirova R.G., Saifutdinov R.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/2984

Обоснование. Нунан-подобный синдром с выпадением волос в фазе анагена относится к RAS-патиям и характеризуется черепно-лицевыми особенностями, напоминающими синдром Нунан, спектром сердечно-сосудистых аномалий, когнитивным дефицитом и поведенческими расстройствами, низким ростом, обычно связанным с дефицитом гормона роста, уникальным сочетанием эктодермальных нарушений. Он возникает в результате миссенс-варианта (с. 4A>G, с.Ser2Gly) в гене SHOC2, расположенном на хромосоме 10q25, который кодирует белок, облегчающий передачу сигналов по пути RAS-митоген-ассоциированной протеинкиназы, запускающих ряд клеточных процессов. Распространенность синдрома составляет менее, чем 1 на 1 000 000 (по всему миру). Получены данные о том, что нарушения уровня экспрессии и активации сигнального пути семейства RAS и его нижестоящих киназ, таких как Raf/MEK/ERK1-2, вносят вклад в патогенетические механизмы развития аутоиммунных заболеваний. Описание клинического случая. Нами представлен ранее не описанный в литературе клинический случай развития ювенильного артрита, ассоциированного с болезнью Крона у 13-летней девочки с Нунан-подобным синдром с выпадением волос в фазе анагена. При рождении у пациентки был диагностирован врожденный порок сердца (множественный дефект межпредсердной перегородки), корригированный в 4 года, суставной синдром дебютировал в 8 лет 4 мес, кишечный - в 10 лет 4 мес. Генетический анализ был проведен только в 10 лет 7 мес, получены результаты секвенирования ДНК и выявлен патогенный вариант нуклеотидной последовательности гена SHOC2 в гетерозиготном состоянии (c.4A>G, p.Ser2Gly). В результате анализа клинических данных, проведенных лабораторно-инструментальных исследований выставлен диагноз: «Ювенильный артрит (пауциартикулярный вариант), ассоциированный с болезнью Крона (язвенный баугинит, язвенный илеит, катаральный еюнит, афтозный левосторонний колит, эрозивный гастрит). Нунан-подобный синдром с выпадением волос в стадии анагена 1. Гипопитуитаризм. Парциальный дефицит гормона роста. Состояние после пластики ДМПП». Девочка получала лечение: курс глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) с постепенной отменой, метотрексат, адалимумаб и месалазин с положительной динамикой. Заключение. Врачам-педиатрам необходимо помнить о возможности развития аутоиммунных заболеваний у детей с НПС, необходимости их ранней диагностики, своевременного направления к специалистам и проведения адекватной терапии.

Noonan-like syndrome with anagen hair loss is a RAS pathology and is characterized by craniofacial features resembling Noonan syndrome, a spectrum of cardiovascular abnormalities, cognitive deficits and behavioral distorders, short stature usually associated with growth hormone deficiency, a unique combination ectodermal disorders. It results from a missense variant (c.4A>G, c.Ser2Gly) in the SHOC2 gene, located on chromosome 10q25, which encodes a protein that facilitates signaling through the RAS mitogen-associated protein kinase pathway, triggering a number of cellular processes. The prevalence of the syndrome is less than 1 in 1,000,000 (worldwide). Evidence has been obtained that disturbances in the level of expression and activation of the Ras family signaling pathway and its downstream kinases, such as Raf/MEK/ERK1-2, contribute to the pathogenetic mechanisms of the development of autoimmune diseases. Description of a clinical case. We present a previously undescribed clinical case of the development of juvenile arthritis associated with Crohn’s disease in a 13-year-old girl with Noonan-like syndrome with hair loss in the anagen phase. At birth, the patient was diagnosed with a congenital heart defect (multiple atrial septal defect), corrected at 4 years, articular syndrome debuted at 8 years 4 months, intestinal syndrome at 10 years 4 months. Genetic analysis was carried out only at 10 years 7 months, DNA sequencing results were obtained and a pathogenic variant of the nucleotide sequence of the SHOC2 gene was identified in a heterozygous state (c.4A>G, p.Ser2Gly). As a result of the analysis of clinical data, laboratory and instrumental studies, a diagnosis was made: “Juvenile arthritis (pauciarticular variant) associated with Crohn’s disease (ulcerative bauginitis, ulcerative ileitis, catarrhal jeunitis, aphthous left-sided colitis, erosive gastritis). Noonan-like syndrome with hair loss in the anagen stage 1. Hypopituitarism. Partial growth hormone deficiency. Condition after ASD repair.” The girl received treatment: a course of glucocorticosteroids (methylprednisolone) with gradual withdrawal, methotrexate, adalimumab and mesalazine with positive dynamics. Conclusion. Pediatricians need to remember the possibility of developing autoimmune diseases in children with NPS, the need for their early diagnosis, timely referral to specialists and adequate therapy.

детиНунан-подобный синдромSHOC2RAS-патияболезнь Кронаювенильный артритChildrenNoonan-like syndromeSHOC2RAS-pathyCrohn’s diseasejuvenile arthritisReferencesNoonan syndrome 1; NS1. # 163950. Available at: https://omim.org/entry/163950 Accessed: 05.05.2024.Noonan syndrome 1; NS1. # 163950. Available at: https://omim.org/entry/163950 Accessed: 05.05.2024.Cordeddu V., Di Schiavi E., Pennacchio L.A. et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):1022-6. doi: 10.1038/ng.425.Cordeddu V., Di Schiavi E., Pennacchio L.A. et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristoylation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat Genet. 2009 Sep;41(9):1022-6. doi: 10.1038/ng.425.SHOC2 leucine-rich repeat scaffold protein; SHOC2. # 602775. Available at: https://omim.org/entry/602775 Accessed: 05.05.2024.SHOC2 leucine-rich repeat scaffold protein; SHOC2. # 602775. Available at: https://omim.org/entry/602775 Accessed: 05.05.2024.Hannig V., Jeoung M., Jang E.R. et al. A Novel SHOC2 Variant in Rasopathy. Hum Mutat. 2014 Nov.; 35(11):1290-4. doi: 10.1002/humu.Hannig V., Jeoung M., Jang E.R. et al. A Novel SHOC2 Variant in Rasopathy. Hum Mutat. 2014 Nov.; 35(11):1290-4. doi: 10.1002/humu.Tosti A., Misciali C., Borrello P. et al. A. Loose anagen hair in a child with Noonan’s syndrome. Dermatologica. 1991; 182: 247-249.Tosti A., Misciali C., Borrello P. et al. A. Loose anagen hair in a child with Noonan’s syndrome. Dermatologica. 1991; 182: 247-249.Tosti A., Peluso A.M., Misciali C. et al. Loose anagen hair. Arch. Derm. 1997; 133: 1089-1093.Tosti A., Peluso A.M., Misciali C. et al. Loose anagen hair. Arch. Derm. 1997; 133: 1089-1093.Mazzanti L., Cacciari E., Cicognani A., Bergamaschi R., Scarano E., Forabosco A. Noonan-like syndrome with loose anagen hair: a new syndrome? Am J Med Genet A. 2003 Apr 30;118A(3):279-86. doi: 10.1002/ajmg.a.10923.Mazzanti L., Cacciari E., Cicognani A., Bergamaschi R., Scarano E., Forabosco A. Noonan-like syndrome with loose anagen hair: a new syndrome? Am J Med Genet A. 2003 Apr 30;118A(3):279-86. doi: 10.1002/ajmg.a.10923.Loose anagen hair syndrome. # 600628. Available at: https://omim.org/entry/600628 Accessed: 05.05.2024.Loose anagen hair syndrome. # 600628. Available at: https://omim.org/entry/600628 Accessed: 05.05.2024.Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. ORPHA:2701. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2701 Accessed: 05.05.2024.Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. ORPHA:2701. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2701 Accessed: 05.05.2024.Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. Available at: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10719/noonan-syndrome-like-disorder-with-loose-anagen-hair Accessed: 05.05.2024.Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. Available at: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10719/noonan-syndrome-like-disorder-with-loose-anagen-hair Accessed: 05.05.2024.Rauen K.A. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-69. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523.Rauen K.A. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-69. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523.Toropovskij A.N., Pavlova O.N., Viktorov D.A., Nikitin A.G. Molecular genetic mechanisms of the RAS-RAF-MEK-ERK signaling cascade associated with the development of the tumor process and the prescription of targeted drugs for colorectal cancer. Vestnik medicinskogo instituta «REAVIZ». Reabilitaciya, Vrach i Zdorov’e. 2021;4(52):25-35. (in Russ.) doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.@@ Тороповский А.Н., Павлова О.Н., Викторов Д.А., Никитин А.Г. Молекулярногенетические механизмы сигнального каскада RAS-RAF-MEK-ERK, связанные с развитием опухолевого процесса и назначением таргетных препаратов при колоректальном раке. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;4(52):25-35. doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.Toropovskij A.N., Pavlova O.N., Viktorov D.A., Nikitin A.G. Molecular genetic mechanisms of the RAS-RAF-MEK-ERK signaling cascade associated with the development of the tumor process and the prescription of targeted drugs for colorectal cancer. Vestnik medicinskogo instituta «REAVIZ». Reabilitaciya, Vrach i Zdorov’e. 2021;4(52):25-35. (in Russ.) doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.@@ Тороповский А.Н., Павлова О.Н., Викторов Д.А., Никитин А.Г. Молекулярногенетические механизмы сигнального каскада RAS-RAF-MEK-ERK, связанные с развитием опухолевого процесса и назначением таргетных препаратов при колоректальном раке. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;4(52):25-35. doi: 10.20340/vmirvz.2021.4.MORPH.3.Sadeghi Shaker M., Rokni M., Mahmoudi M., Farhadi E. Ras family signaling pathway in immunopathogenesis of inflammatory rheumatic diseases. Front Immunol. 2023 May 15;14:1151246. doi: 10.3389/fimmu.2023.1151246.Sadeghi Shaker M., Rokni M., Mahmoudi M., Farhadi E. Ras family signaling pathway in immunopathogenesis of inflammatory rheumatic diseases. Front Immunol. 2023 May 15;14:1151246. doi: 10.3389/fimmu.2023.1151246.Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190(4):414-24. doi: 10.1002/ajmg.c.32015.Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190(4):414-24. doi: 10.1002/ajmg.c.32015.Quaio C.R., Carvalho J.F., da Silva C.A. et al. Autoimmune Disease and multiple autoantibodies in 42 patients with RASopathies. Am J Med Genet Part A. 2012;158A(5):1077-82. doi: 10.1002/ajmg.a.35290.Quaio C.R., Carvalho J.F., da Silva C.A. et al. Autoimmune Disease and multiple autoantibodies in 42 patients with RASopathies. Am J Med Genet Part A. 2012;158A(5):1077-82. doi: 10.1002/ajmg.a.35290.Simsek-Kiper P., Alanay Y., Gülhan B. et al. Clinical and molecular analysis of RASopathies in a group of Turkish patients. Clin Genet. 2013;83:181-6. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01875.x.Simsek-Kiper P., Alanay Y., Gülhan B. et al. Clinical and molecular analysis of RASopathies in a group of Turkish patients. Clin Genet. 2013;83:181-6. doi: 10.1111/j.1399-0004.2012.01875.x.Bader-Meunier B., Cavé H., Jeremiah N. et al. Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic Lupus Erythematosus? Case report and systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:217-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.009.Bader-Meunier B., Cavé H., Jeremiah N. et al. Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic Lupus Erythematosus? Case report and systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2013;43:217-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.009.Hanaya A., Miyamae T., Kishi T. et al. Systemic Lupus Erythematosus associated with RASopathy. Mod Rheumatol Case Rep. 2017;1:94-8. doi: 10.1080/24725625. 2017.1337310.Hanaya A., Miyamae T., Kishi T. et al. Systemic Lupus Erythematosus associated with RASopathy. Mod Rheumatol Case Rep. 2017;1:94-8. doi: 10.1080/24725625. 2017.1337310.Uehara T., Hosogaya N., Matsuo N., Kosaki K. Systemic Lupus Erythematosus in a patient with Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1: more than a chance association. Am J Med Genet Part A. 2018;176:1662-6. doi: 10.1002/ajmg.a.38834.Uehara T., Hosogaya N., Matsuo N., Kosaki K. Systemic Lupus Erythematosus in a patient with Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair 1: more than a chance association. Am J Med Genet Part A. 2018;176:1662-6. doi: 10.1002/ajmg.a.38834.Morán-Álvarez P., Gianviti A., Diomedi-Camassei F., Ginevrino M., de Benedetti F., Bracaglia C. Monogenic systemic lupus erythematosus onset in a 13-year-old boy with Noonan like-syndrome: a case report and literature review. Pediatr Rheumatol Online J. 2024 Jan 18;22(1):17. doi: 10.1186/s12969-023-00939-z.Morán-Álvarez P., Gianviti A., Diomedi-Camassei F., Ginevrino M., de Benedetti F., Bracaglia C. Monogenic systemic lupus erythematosus onset in a 13-year-old boy with Noonan like-syndrome: a case report and literature review. Pediatr Rheumatol Online J. 2024 Jan 18;22(1):17. doi: 10.1186/s12969-023-00939-z.Liu L., Hu C., Chen Z., Zhu S., Zhu L. Co-Occurring Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Autoimmune Hemolytic Anemia in a Child Carrying the Pathogenic SHOC2 c.4A>G (p.Ser2Gly) Variant. Am J Case Rep. 2023 Nov 29;24: e942377. doi: 10.12659/AJCR.942377.Liu L., Hu C., Chen Z., Zhu S., Zhu L. Co-Occurring Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Autoimmune Hemolytic Anemia in a Child Carrying the Pathogenic SHOC2 c.4A>G (p.Ser2Gly) Variant. Am J Case Rep. 2023 Nov 29;24: e942377. doi: 10.12659/AJCR.942377.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.