Транскрипционная активность генов системы глутатионов при токсическом гепатите, вызванном парацетамолом

Цель исследования заключалась в изучении изменения транскрипционной активности генов GSTM, GSTP и GSTTпри остром токсическом гепатите, вызванном парацетамолом и на фоне предварительного введения лекарственных препаратов (гептор, мексидол, оксиметилурацил).

Материал и методы: моделирование острого токсического гепатита производилось на самцах белых беспородных крыс массой 180–200 грамм, разделенных на 5 групп (контрольная группа, введение парацетамола без лечения, введение парацетамола с предварительным введением лекарственного препарата (гептора, мексидола и оксиметилурацила). Через 24 и 72 часа после введения парацетамола крыс  эвтаназировали и исследовали уровни мРНК генов GSTM, GSTP и GSTT в гомогенате печени. Лекарственные препараты вводили за час до введения парацетамола.

Результаты: Установлено, что после 24 часового воздействия парацетамола кратность экспрессии гена GSTMувеличивалась от значения –0.37 в контрольной группе до 1.03 в группе без лечения. После 72 часового воздействии токсиканта она была повышенной по сравнению с группой контроля во всех группах (парацетамол без лечения — 0.77; гептор — 1.74; мексидол — 1.51; ОМУ — 1.62). Анализ представленности транскриптов гена GSTТ после 72 часового воздействия показал скачкообразное повышение и понижение уровня экспрессии в изучаемых группах. Экспрессия гена GSTР после 24 часового эксперимента была понижена и колебалась в диапазоне от –0.3 до –1.51. (F=2.916; р=0.038), а после 72 часового воздействия парацетамола результаты были противоположными. Статистически достоверные значения (р=0.032) были получены при сравнении группы, затравленной парацетамолом без лечения и при использовании в качестве лекарственного препарата ОМУ.

Заключение: полученные результаты могут указывать на участие исследуемых генов в метаболизме парацетамола в клетках печени. Было установлено, что ОМУ является гепатопротектором, отвечающим за восстановление системы антиоксидантной защиты.

1. Maheswari C., Maryammal R., Venkatanarayanan R. Hepatoprotective activity of “Orthosiphon stamineus” on liver damage caused by paracetamol in rats. Jordan J Biol Sci. 2008; 1(3): 105–108.

2. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г., Ефремов Л. И., Черкашова Е. А. Медицинский (статиновый) гепатит. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2009, № 3, с. 110–116.

3. Хомерики С.Г., Хомерики Н. М. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей. Москва, Форте Принт, 2012. 40 р.

4. Райхельсон К.Л., Пальгова Л. К., Кондрашина Е. А., Марченко Н. В., Барановский А. Ю. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов. Санкт-Петербург, Лань, 2017. 116 р.

5. Budden L., Vink R. Paracetamol overdose: pathophysiology and nursing management. British Journal of Nursing. 1996; 5(3): 145–152.

6. Cornu S., Leroyer R. Interet du dosage plasmatique du paracetamol lors d’intoxications aigues. La lettre de pharmacologie clinique. Bulletin de surveillance thrapeutique pratique. 1994; 11: 63–66.

7. Danel V., Barriot P. Les Intoxications Aiguës. Intoxications aiguës en rеanimation. 1993; 9: 345–353.

8. Lystbaek B.B., Svendsen L. B., Heslet L. Paracetamol poisoning.Nord Med. 1995; 110(5). 156–164.

9. Ott P., Clemmesen J. O., Larsen F. S., Ring-Larsen H. Poisonings due to analgesics during a period of 14 years in Denmark – a registry study of the period 1979–1992. Ugeskr Laeger. 1995; 157(7). 881–886.

10. Rumack B.H., Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics. 1975; 55: 871–876.

11. Казарцев В.В., Ермаков М. А., Герасимова Ю. Ю., Мухамедьяров А. А. Клинический случай: тяжелое повреждение парацетамола – современные аспекты интенсивной терапии. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области – 2017, 3(18), с. 31–34.

12. Лужников Е. А. Гольдфарб Ю. С., Мусселиус С. Г. Детоксикационная терапия: руководство для врачей. СПб, Лань, 2000. 177 с.

13. Simic T., Savic-Radojevic A., Pljesa-Ercegovac M., Matic M., Mimic-Oka J. Glutathione S-transferases in kidney and urinary bladder tumors. Nature reviews urology.2009;6(5):281–289.

14. Altomare E., Vendemiale G., Albano O. Hepatic glutathione content in patients with alcoholic and non alcoholic liver diseases. Life Sciences. 1988; 43(12): 991–998.

15. Bunchorntayakul C., Reddy K. R. Acetaminophenrelated hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2013; 17 (4): 587–607.

16. Simpson K.J., Bates C. M., Henderson N. C., Wigmore S. J., Garden O. J., Lee A. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies. Liver transplantation. 2009; 15: 600–609.

17. Lucena M.I., Andrade R. J., Martínez C., Ulzurrun E., García-Martín E., Borraz Y. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology. 2008; 48(2): 588–96.

18. McGill M.R., Jaeschke H. Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis. Pharm Res. 2013; 30(9): 2174–87.

19. Zhao L., Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Drug Metab Rev. 2011; 43(1): 41–52.

20. Boušová I., Skálová L. Inhibition and induction of glutathione S-transferases by flavonoids: possible pharmacological and toxicological consequences. Drug Metab Rev. 2012; 44(4): 267–86.

21. Jodynis-Liebert J., Matławska I., Bylka W., Murias M. Protective effect of Aquilegia vulgaris (L.) on APAP-induced oxidative stress in rats. J Ethnopharmacol. 2005; 97(2): 351–8.

22. Küpeli E., Orhan D. D., Yesilada E. Effect of Cistus laurifolius L. leaf extracts and fl avonoids on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. J Ethnopharmacol. 2006; 103(3): 455–60.

23. Das S., Roy P., Auddy R. G., Mukherjee A. Silymarin nanoparticle prevents paracetamol-induced hepatotoxicity. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 1291–301.

24. Seifert S.A., Kovnat D., Anderson V. E., Green J. L., Dart R. C., Heard K. J. Acute hepatotoxicity associated with therapeutic doses of intravenous acetaminophen. Clinical toxicology. 2016; 54 (3): 282–285.

25. Eesha B.R., Mohanbabu Amberkar V., Meena Kumari K., Sarath babu, Vijay M., Lalit M., Rajput R. Hepatoprotective activity of Terminalia paniculata against paracetamol induced hepatocellular damage in Wistar albino rats. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 2011; 6(4): 466–469.