nogrЭкспериментальная и клиническая гастроэнтерологияExperimental and Clinical Gastroenterology1682-8658«Global Media Technologies»10.31146/1682-8658-ecg-176-4-121-127nogr-1315Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯEXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGYТранскрипционная активность генов системы глутатионов при токсическом гепатите, вызванном парацетамоломTranscriptional activity of glutathione system genes in toxic hepatitis caused by paracetamolhttps://orcid.org/0000-0002-1236-8246ЯкуповаТ. Г.YаkupovaT. G.

Junior Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory of laboratory animals, Post-graduate

Ufa

tanya.kutlina.92@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7456-4787МухаммадиеваГ. Ф.MukhammadiyevaG. F.

Senior Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with the Experimental Clinic of Laboratory Animals, candidate of biological sciences

Ufa

https://orcid.org/0000-0003-0039-6757КаримовД. О.KarimovD. O.

head of the department of toxicology and genetics with the experimental clinic of laboratory animals, candidate of medical sciences

Ufa

КутлинаЕ. Г.KutlinaE. G.

Ufa

https://orcid.org/0000-0003-3510-2595БакировА. Б.BakirovA. B.

Ufa

https://orcid.org/0000-0001-6605-9994ВаловаЯ. В.ValovaYa. V.

Junior Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory of laboratory animals, Post-graduate

Ufa

https://orcid.org/0000-0002-1856-3173БайгильдинС. С.Bajgil’dinS. S.

Junior Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory of laboratory animals, Post-graduate

Ufa

https://orcid.org/0000-0002-1848-7959ЗиатдиноваМ. М.ZiatdinovaM. M.

Junior Researcher of the Department of Toxicology and Genetics with an experimental laboratory of laboratory animals

Ufa

ФБУН «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»РоссияUfa Research Institute of Occupational Health and Human EcologyRussian FederationГАПОУ РБ «Уфимский медицинский колледж»РоссияUfa Medical CollegeRussian Federation2020250620201744121127Copyright © Якупова Т.Г., Мухаммадиева Г.Ф., Каримов Д.О., Кутлина Е.Г., Бакиров А.Б., Валова Я.В., Байгильдин С.С., Зиатдинова М.М., 20202020Якупова Т.Г., Мухаммадиева Г.Ф., Каримов Д.О., Кутлина Е.Г., Бакиров А.Б., Валова Я.В., Байгильдин С.С., Зиатдинова М.М.Yаkupova T.G., Mukhammadiyeva G.F., Karimov D.O., Kutlina E.G., Bakirov A.B., Valova Y.V., Bajgil’din S.S., Ziatdinova M.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nogr.org/jour/article/view/1315

Цель исследования заключалась в изучении изменения транскрипционной активности генов GSTM, GSTP и GSTTпри остром токсическом гепатите, вызванном парацетамолом и на фоне предварительного введения лекарственных препаратов (гептор, мексидол, оксиметилурацил).

Материал и методы

Материал и методы: моделирование острого токсического гепатита производилось на самцах белых беспородных крыс массой 180–200 грамм, разделенных на 5 групп (контрольная группа, введение парацетамола без лечения, введение парацетамола с предварительным введением лекарственного препарата (гептора, мексидола и оксиметилурацила). Через 24 и 72 часа после введения парацетамола крыс  эвтаназировали и исследовали уровни мРНК генов GSTM, GSTP и GSTT в гомогенате печени. Лекарственные препараты вводили за час до введения парацетамола.

Результаты

Результаты: Установлено, что после 24 часового воздействия парацетамола кратность экспрессии гена GSTMувеличивалась от значения –0.37 в контрольной группе до 1.03 в группе без лечения. После 72 часового воздействии токсиканта она была повышенной по сравнению с группой контроля во всех группах (парацетамол без лечения — 0.77; гептор — 1.74; мексидол — 1.51; ОМУ — 1.62). Анализ представленности транскриптов гена GSTТ после 72 часового воздействия показал скачкообразное повышение и понижение уровня экспрессии в изучаемых группах. Экспрессия гена GSTР после 24 часового эксперимента была понижена и колебалась в диапазоне от –0.3 до –1.51. (F=2.916; р=0.038), а после 72 часового воздействия парацетамола результаты были противоположными. Статистически достоверные значения (р=0.032) были получены при сравнении группы, затравленной парацетамолом без лечения и при использовании в качестве лекарственного препарата ОМУ.

Заключение

Заключение: полученные результаты могут указывать на участие исследуемых генов в метаболизме парацетамола в клетках печени. Было установлено, что ОМУ является гепатопротектором, отвечающим за восстановление системы антиоксидантной защиты.

The aim of the study was to study the changes in the transcriptional activity of the GSTM, GSTP and GSTT genes in acute toxic hepatitis caused by paracetamol and against the background of preliminary administration of drugs (heptor, mexidol, oxymethyluracil).

Material and methods

Material and methods: Toxic hepatitis was modulated in male albino mongrel rats assigned to fi ve groups (control group, primed with paracetamol without subsequent administration of the drug, with the administration of heptor, mexidol and oxymethyluracil). After 24 and 72 hours of paracetamol administration, the rats were anesthetized and the mRNA levels of the GSTM, GSTP and GSTT genes in the liver homogenate were examined. Drugs were administered one hour before paracetamol administration.

Results

Results: It has been shown that with 24-hour exposure to paracetamol, the expression ratio of the GSTM gene increased from –0.37 in the control group to 1.03 in the untreated group. After 72 hours of exposure to the toxicant, it was elevated compared with the control group in all groups (paracetamol without treatment — 0.77; heptor — 1.74; mexidol — 1.51; OMU — 1.62). An analysis of the representation of GSTT gene transcripts after 72 hours of exposure showed a stepwise increase and decrease in the expression level in the groups studied. The expression of the GSTP gene with the 24-hour experiment was reduced and ranged from –0.3 to –1.51. (F = 2.916; p = 0.038), and with 72 hours of exposure to paracetamol, the results were opposite. Statistically signifi cant values (p = 0.032) were obtained by comparing the group with paracetamol without treatment and when used as the OMU drug.

Conclusion

Conclusion: the results obtained may indicate the involvement of the given genes in paracetamol metabolism in liver cells. It was found that OMU is a hepatoprotector responsible for restoring the antioxidant defense system. 

токсический гепатитпарацетамолгептормексидолоксиметилурацилэкспрессияtoxic hepatitisparacetamolheptormexidoloxymethyluracilexpressionИсследование выполнено при поддержке гранта Республики Башкортостан молодым ученым от 07.02.2020 г. № УГ-43 «О присуждении в 2020 году грантов Республики Башкортостан молодым ученым»ReferencesMaheswari C., Maryammal R., Venkatanarayanan R. Hepatoprotective activity of “Orthosiphon stamineus” on liver damage caused by paracetamol in rats. Jordan J Biol Sci. 2008; 1(3): 105–108.Maheswari C., Maryammal R., Venkatanarayanan R. Hepatoprotective activity of “Orthosiphon stamineus” on liver damage caused by paracetamol in rats. Jordan J Biol Sci. 2008; 1(3): 105–108.Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Хомерики С. Г., Ефремов Л. И., Черкашова Е. А. Медицинский (статиновый) гепатит. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2009, № 3, с. 110–116.Lazebnik L. B., Zvenigorodskaya L. A., Homeriki S. G., Efremov L. I., CHerkashova E. A. Medicinskij (statinovyj) gepatit [Medical (statin) hepatitis]. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya – [Experimental and Clinical Gastroenterology], 2009, no. 3, pp. 110–116.Хомерики С.Г., Хомерики Н. М. Лекарственные поражения печени: учеб. пособие для врачей. Москва, Форте Принт, 2012. 40 р.Homeriki S. G., Homeriki N. M. Lekarstvennye porazheniya pecheni: ucheb. posobie dlya vrachej [Medicinal lesions of the liver: studies. manual for doctors]. Мoscow, Forte Print, 2012. 40 р.Райхельсон К.Л., Пальгова Л. К., Кондрашина Е. А., Марченко Н. В., Барановский А. Ю. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. Санкт-Петербургское общество гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов. Санкт-Петербург, Лань, 2017. 116 р.Rajhel’son K.L., Pal’gova L.K., Kondrashina E. A., Marchenko N. V., Baranovskij A. Yu. Lekarstvennye porazheniya pecheni. Klinicheskie rekomendacii dlya vrachej. Sankt-Peterburgskoe obshchestvo gastroenterologov, gepatologov i dietologov [Medicinal lesions of the liver. Clinical guidelines for doctors. St. Petersburg Society ofBudden L., Vink R. Paracetamol overdose: pathophysiology and nursing management. British Journal of Nursing. 1996; 5(3): 145–152.Gastroenterologists, Hepatologists and Nutritionists]. St. Petersburg, Lan, 2017. 116 р.Cornu S., Leroyer R. Interet du dosage plasmatique du paracetamol lors d’intoxications aigues. La lettre de pharmacologie clinique. Bulletin de surveillance thrapeutique pratique. 1994; 11: 63–66.Budden L., Vink R. Paracetamol overdose: pathophysiology and nursing management. British Journal of Nursing. 1996; 5(3): 145–152.Danel V., Barriot P. Les Intoxications Aiguës. Intoxications aiguës en rеanimation. 1993; 9: 345–353.Cornu S., Leroyer R. Interet du dosage plasmatique du paracetamol lors d’intoxications aigues. La lettre de pharmacologie clinique. Bulletin de surveillance thrapeutique pratique. 1994; 11: 63–66.Lystbaek B.B., Svendsen L. B., Heslet L. Paracetamol poisoning.Nord Med. 1995; 110(5). 156–164.Danel V., Barriot P. Les Intoxications Aiguës. Intoxications aiguës en rеanimation. 1993; 9: 345–353.Ott P., Clemmesen J. O., Larsen F. S., Ring-Larsen H. Poisonings due to analgesics during a period of 14 years in Denmark – a registry study of the period 1979–1992. Ugeskr Laeger. 1995; 157(7). 881–886.Lystbaek B.B., Svendsen L. B., Heslet L. Paracetamol poisoning.Nord Med. 1995; 110(5). 156–164.Rumack B.H., Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics. 1975; 55: 871–876.Ott P., Clemmesen J. O., Larsen F. S., Ring-Larsen H. Poisonings due to analgesics during a period of 14 years in Denmark – a registry study of the period 1979–1992. Ugeskr Laeger. 1995; 157(7). 881–886.Казарцев В.В., Ермаков М. А., Герасимова Ю. Ю., Мухамедьяров А. А. Клинический случай: тяжелое повреждение парацетамола – современные аспекты интенсивной терапии. Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области – 2017, 3(18), с. 31–34.Rumack B.H., Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics. 1975; 55: 871–876.Лужников Е. А. Гольдфарб Ю. С., Мусселиус С. Г. Детоксикационная терапия: руководство для врачей. СПб, Лань, 2000. 177 с.Kazarcev V. V., Ermakov M. A., Gerasimova Yu. Yu., Muhamed’yarov A. A. Klinicheskij sluchaj: tyazheloe povrezhdenie paracetamola – sovremennye aspekty intensivnoj terapii. [Clinical case: severe paracetamol damage – modern aspects of intensive care]. Vestnik soveta molodyh uchenyh i specialistov CHelyabinskoj oblasti – [Bulletin of the Council of Young Scientists and Specialists of the Chelyabinsk Region], 2017;3(18): 31–34.Simic T., Savic-Radojevic A., Pljesa-Ercegovac M., Matic M., Mimic-Oka J. Glutathione S-transferases in kidney and urinary bladder tumors. Nature reviews urology.2009;6(5):281–289.Luzhnikov E. A. Gol’ dfarb YU.S., Musselius S. G. Detoksikacionnaya terapiya: rukovodstvo dlya vrachej [Detoxification therapy: a guide for doctors]. St. Petersburg, Lan, 2000. 177 p.Altomare E., Vendemiale G., Albano O. Hepatic glutathione content in patients with alcoholic and non alcoholic liver diseases. Life Sciences. 1988; 43(12): 991–998.Simic T., Savic-Radojevic A., Pljesa-Ercegovac M., Matic M., Mimic-Oka J. Glutathione S-transferases in kidney and urinary bladder tumors. Nature reviews urology.2009;6(5):281–289.Bunchorntayakul C., Reddy K. R. Acetaminophenrelated hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2013; 17 (4): 587–607.Altomare E., Vendemiale G., Albano O. Hepatic glutathione content in patients with alcoholic and non alcoholic liver diseases. Life Sciences. 1988; 43(12): 991–998.Simpson K.J., Bates C. M., Henderson N. C., Wigmore S. J., Garden O. J., Lee A. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies. Liver transplantation. 2009; 15: 600–609.Bunchorntayakul C., Reddy K. R. Acetaminophenrelated hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2013; 17 (4): 587–607.Lucena M.I., Andrade R. J., Martínez C., Ulzurrun E., García-Martín E., Borraz Y. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology. 2008; 48(2): 588–96.Simpson K.J., Bates C. M., Henderson N. C., Wigmore S. J., Garden O. J., Lee A. The utilization of liver transplantation in the management of acute liver failure: comparison between acetaminophen and nonacetaminophen etiologies. Liver transplantation. 2009; 15: 600–609.McGill M.R., Jaeschke H. Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis. Pharm Res. 2013; 30(9): 2174–87.Lucena M.I., Andrade R. J., Martínez C., Ulzurrun E., García-Martín E., Borraz Y. et al. Glutathione S-transferase m1 and t1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology. 2008; 48(2): 588–96.Zhao L., Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Drug Metab Rev. 2011; 43(1): 41–52.McGill M.R., Jaeschke H. Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis. Pharm Res. 2013; 30(9): 2174–87.Boušová I., Skálová L. Inhibition and induction of glutathione S-transferases by flavonoids: possible pharmacological and toxicological consequences. Drug Metab Rev. 2012; 44(4): 267–86.Zhao L., Pickering G. Paracetamol metabolism and related genetic differences. Drug Metab Rev. 2011; 43(1): 41–52.Jodynis-Liebert J., Matławska I., Bylka W., Murias M. Protective effect of Aquilegia vulgaris (L.) on APAP-induced oxidative stress in rats. J Ethnopharmacol. 2005; 97(2): 351–8.Boušová I., Skálová L. Inhibition and induction of glutathione S-transferases by flavonoids: possible pharmacological and toxicological consequences. Drug Metab Rev. 2012; 44(4): 267–86.Küpeli E., Orhan D. D., Yesilada E. Effect of Cistus laurifolius L. leaf extracts and fl avonoids on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. J Ethnopharmacol. 2006; 103(3): 455–60.Jodynis-Liebert J., Matławska I., Bylka W., Murias M. Protective effect of Aquilegia vulgaris (L.) on APAP-induced oxidative stress in rats. J Ethnopharmacol. 2005; 97(2): 351–8.Das S., Roy P., Auddy R. G., Mukherjee A. Silymarin nanoparticle prevents paracetamol-induced hepatotoxicity. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 1291–301.Küpeli E., Orhan D. D., Yesilada E. Effect of Cistus laurifolius L. leaf extracts and fl avonoids on acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. J Ethnopharmacol. 2006; 103(3): 455–60.Seifert S.A., Kovnat D., Anderson V. E., Green J. L., Dart R. C., Heard K. J. Acute hepatotoxicity associated with therapeutic doses of intravenous acetaminophen. Clinical toxicology. 2016; 54 (3): 282–285.Das S., Roy P., Auddy R. G., Mukherjee A. Silymarin nanoparticle prevents paracetamol-induced hepatotoxicity. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 1291–301.Eesha B.R., Mohanbabu Amberkar V., Meena Kumari K., Sarath babu, Vijay M., Lalit M., Rajput R. Hepatoprotective activity of Terminalia paniculata against paracetamol induced hepatocellular damage in Wistar albino rats. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 2011; 6(4): 466–469.Seifert S.A., Kovnat D., Anderson V. E., Green J. L., Dart R. C., Heard K. J. Acute hepatotoxicity associated with therapeutic doses of intravenous acetaminophen. Clinical toxicology. 2016; 54 (3): 282–285.Eesha B.R., Mohanbabu Amberkar V., Meena Kumari K., Sarath babu, Vijay M., Lalit M., Rajput R. Hepatoprotective activity of Terminalia paniculata against paracetamol induced hepatocellular damage in Wistar albino rats. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 2011; 6(4): 466–469.Eesha B.R., Mohanbabu Amberkar V., Meena Kumari K., Sarath babu, Vijay M., Lalit M., Rajput R. Hepatoprotective activity of Terminalia paniculata against paracetamol induced hepatocellular damage in Wistar albino rats. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine. 2011; 6(4): 466–469.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.