ДИАРЕЯ КАК КЛИНИЧЕСКИЙ МАРКЕР НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются редким, но опасным заболеванием, и часто имеют злокачественный характер. Встречаются с частотой примерно 35 случаев на 100 000 населения, частота новых случаев - 2-5 на 100 000 человек в год. Большинство НЭО вырабатывают активные вещества, в различной степени влияющие на экзокринную функцию и моторику ЖКТ, поэтому их частым клиническим проявлением является диспепсия. Необходимо проводить дифдиагностику с НЭО у больных с упорной некупирующейся диареей и/или язвенным поражением ЖКТ. Целями лечения НЭО являются ликвидация первичной опухоли (и её метастазов - если они есть) и нормализация гормонального фона, что приводит к регрессу клинической симптоматики. Рандомизированные контролируемые исследования PROMID и CLARINET с высокой степенью доказательности показали не только симптоматический, но и значимый антипролиферативный эффект аналогов соматостатина в лечении НЭО. В исследовании CLARINET было продемонстрировано, что терапевтическая эффективность аналогов соматостатина (ланреотида Аутожель) проявляется у широкого спектра больных с высоко- и умеренно-дифференцированными НЭО (Ki-67 <10%), в том числе с первичным очагом в тонкой кишке и поджелудочной железе, с первичным очагом неизвестной локализации, с метастатическим поражением печени. В настоящее время аналоги соматостатина считаются первой линией медикаментозного лечения больных с высоко- и умереннодифференцированными НЭО желудочно-кишечного тракта вне зависимости от степени метастатического поражения печени.

нейроэндокринные опухоли, диарея, ланреотид Аутожель, аналоги соматостатина, антипролиферативный эффект

1. Rossana B, Silvia R, Mariangela T, et al. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Searching the optimal treatment strategy - A literature review.// Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb; 98: 264-274

2. Кузьминов А.Е., Полозкова С. А., Орел Н. Ф., Горбунова В. А. Нейроэндокринные опухоли.// Эффективная фармакотерапия. 2012, № 34, С. 44-48

3. van der Zwan J.M, Trama A, Otter R, Larrañaga N, Tavilla A, Marcos-Gragera R, Dei Tos A.P, Baudin E, Poston G, Links T, RARECARE W.G. Rare neuroendocrine tumours: results of the surveillance of rare cancers in Europe project. Eur J Cancer. 2013 Jul; 49(11):2565-78

4. Yao J.C, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares J.E, Abdalla E.K, Fleming J.B, Vauthey J.N, Rashid A, Evans D.B. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20; 26(18):3063-72.

5. Sandvik O.M, Søreide K, Gudlaugsson E, Kvaløy J.T, Søreide J.A Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms using current coding criteria. Br J Surg. 2016 Feb; 103(3):226-32.

6. Scherübl H, Streller B, Stabenow R, Herbst H, Höpfner M, Schwertner C, Steinberg J, Eick J, Ring W, Tiwari K, Zappe S.M Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany. World J Gastroenterol. 2013 Dec 21; 19(47):9012-9.

7. Tsai H.J, Wu C.C, Tsai CR, Lin S.F, Chen L.T, Chang J.S. The epidemiology of neuroendocrine tumors in Taiwan: a nation-wide cancer registry-based study. PLoS One. 2013; 8(4): e62487.

8. Chauhan A, Yu Q, Ray N, Farooqui Z, Huang B, Durbin E.B, Tucker T, Evers M, Arnold S, Anthony LB. Global burden of neuroendocrine tumors and changing incidence in Kentucky. Oncotarget. 2018 Apr 10;9(27):19245-19254. doi: 10.18632/oncotarget.24983.

9. Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, Shih T, Yao J.C. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients with Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017 Oct 1; 3(10):1335-1342.

10. Klöppel G. Neuroendocrine Neoplasms: Dichotomy, Origin and Classifications. Visc Med. 2017 Oct;33(5):324-330. doi: 10.1159/000481390.

11. Klimstra D.S., Modlin I. R., Coppola D., Lloyd R. V., Suster S. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors. A review of Nomenclature, Grading, and Staging Systems.// Pancreas, 2010, 39: 707-712.3. Cives M, Strosberg J. An Update on Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors.// Oncology (Williston Park). 2014 Sep 15; 28 (9): 749-756.

12. Vinik A.I, Chaya C. Clinical Presentation and Diagnosis of Neuroendocrine Tumors.// Hematol Oncol Clin North Am. 2016 Feb; 30 (1): 21-48.

13. Halperin DM, Shen C, Dasari A, Xu Y, Chu Y, Zhou S, Shih YT, Yao JC. Frequency of carcinoid syndrome at neuroendocrine tumour diagnosis: a population-based study. Lancet Oncol. 2017 Apr; 18(4):525-534.

14. Boutzios G, Kaltsas G. Clinical Syndromes Related to Gastrointestinal Neuroendocrine Neoplasms. Front Horm Res. 2015;44:40-57. doi: 10.1159/000382053.

15. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко., 2е издание, перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1112 с.

16. Dedov I. I., Melnichenko G. A. Endocrinology: national leadership. Moscow, Geotar-media Publ., 2016, 1112 p.

17. Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. Barcelona Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology. 2012; 95 (2): 157-76.

18. Clancy T.E. Surgical Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2016 Feb; 30 (1): 103-18.

19. Demirkan B.H, Eriksson B. Systemic treatment of neuroendocrine tumors with hepatic metastases. Turk J Gastroenterol. 2012; 23 (5): 427-437.

20. Шпаков А. О. Соматостатиновые рецепторы и сопряженные с ними сигнальные каскады. Журнал эволюцонной биохимии и физиологии 2012 - Т. 48. - № 4. - С. 329-341.

21. Schally A.V. Oncological applications of somatostatin analogues.// Cancer Res 1988; 1: 6977-6985.

22. Modlin I.M, Kidd M, Drozdov I, Siddique Z.L, Gustafsson B.I. Pharmacotherapy of neuroendocrine cancers.// Expert Opin Pharmacother 2008; 9 (15): 2617-2626.

23. Modlin I.M, Pavel M, Kidd M, Gustafsson B.I. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.// Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan 15; 31 (2): 169-188.

24. Орлова Р.В., Новик А. В. Современные подходы лекарственного лечения генерализованных форм нейроэндокринных опухолей. Симптоматическая терапия синдромов при нейроэндокринных неоплазиях// Практическая онкология, 2005, Т. 6, № 4, С. 240-246.

25. Karakaxas D, Gazouli M, Liakakos T, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: current opinions on a rare, but potentially curable neoplasm.// Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014; 26 (8): 826-35.

26. Rinke A, Muller H.H, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.// J Clin Oncol, 2009; 27: 4656-4663.

27. Caplin M.E, Pavel M, Ćwikła J.B, Phan A.T, Raderer M, Sedláčková E, Cadiot G, Wolin E.M, Capdevila J, Wall L, Rindi G, Langley A, Martinez S, Blumberg J, Ruszniewski P CLARINET Investigators. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.// New Engl J Med, 2014; 371: 224-233. doi: 10.1056/NEJMoa1316158.

28. Buil-Bruna N, Dehez M, Manon A, Nguyen T.X, Trocóniz I.F. Establishing the Quantitative Relationship Between Lanreotide Autogel®, Chromogranin A, and Progression-Free Survival in Patients with Nonfunctioning Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. AAPS J. 2016 May;18(3):703-12. doi: 10.1208/s12248-016-9884-3.

29. Caplin M.E, Pavel M, Ćwikła J.B, Phan A.T, Raderer M, Sedláčková E, Cadiot G, Wolin EM, Capdevila J, Wall L, Rindi G, Langley A, Martinez S, Gomez-Panzani E, Ruszniewski P CLARINET Investigators. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study. Endocr Relat Cancer. 2016 Mar;23(3):191-9. doi: 10.1530/ERC-15-0490.

30. Wolin E.M, Pavel M, Cwikla J.B, Phan A.T, Raderer M, Sedlackova E. Final progression-free survival analyses for lanreotide autogel/depot 120 mg in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors: the CLARINET extension study. J Clin Oncol. 2017, Vol. 35, no. 15_suppl: 4089-4089. DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4089

31. Phan A.T, Caplin M.E, Pavel M.E, Cwikla J B, Raderer M, Sedláčková E, Cadiot G, Wolin E.M, Capdevila J, Wall L, Rindi G, Langley A, Gomez-Panzani E, Ruszniewski PB. Effects of lanreotide Depot/Autogel in pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis from the CLARINET study. J Clin Oncol. 2015. Vol. 33, no. 3_suppl:233-233. DOI: 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.233

32. Cwikla J.B, Wolin E.M, Pavel M, Phan A.T, Raderer M, Sedláčková E, Cadiot G, Capdevila J, Rindi G, Lombard-Bohas C, Liyanage N, Truong Thanh X-M, Ruszniewski P, Caplin M. Ann Oncol. 2017. Vol. 28, Issue suppl_5, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx368.023

33. Massironi S, Conte D, Rossi RE. Somatostatin analogues in functioning gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: literature review, clinical recommendations and schedules.// Scand J Gastroenterol. 2016; 51 (5): 513-523.

34. Saif M.W. Lanreotide for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.// Expert Opin Pharmacother. 2016;17 (3): 443-456.

35. Kos-Kudła B. Treatment of neuroendocrine tumors: new recommendations based on the CLARINET study.// Contemp Oncol (Pozn). 2015;19 (5): 345-9.

36. Mehrvarz Sarshekeh A, Halperin D.M, Dasari A. Update on management of midgut neuroendocrine tumors. Int J Endocrine Oncol. 2016;3(2):175-189. doi:10.2217/ije-2015-0004.