Preview

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология

Расширенный поиск

ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И ЦЕЛИАКИИ И ЕГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ С ПОМОЩЬЮ МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНУЛИНОМ

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования: оценить динамику количественных показателей микробиоты толстой кишки, метаболома сыворотки крови и некоторых клинико-лабораторных показателей у больных язвенным колитом (ЯК) и пациентов с целиакией (Ц) на фоне перорального приема масляной кислоты в комбинации с инулином (Закофальк NMX). Материалы и методы: В исследование было включено 40 пациентов с активным язвенным колитом (левостороннее поражение, легкая и среднетяжелая атаки) и 43 пациента с целиакией в фазе ремиссии на фоне безглютеновой диеты. Для количественного определения микроорганизмов ДНК, выделенную из образцов кала, подвергали полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Состав метаболома сыворотки крови определялся с помощью метода газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС). Дизайн исследования: открытое рандомизированное исследование в параллельных группах. Пациенты с язвенным колитом были рандомизированы в группы A1 и A2, больные целиакией - в группы B 1 и B 2. Пациенты, вошедшие в группы A1 (ЯК) и B 1 (Ц), в течение 28 дней получали Закофальк NMX в дополнение к базисной терапии пероральным месалазином (ЯК) или безглютеновой диете (Ц). Пациенты из группы A2 (ЯК) в течение 28 дней получали только базисную терапию, пациенты из группы B 2 (Ц) - безглютеновую диету. Результаты: На фоне дополнительного применения масляной кислоты в комбинации с инулином в течение 28 дней выявлено значимое увеличение численности всего пула бутират-продуцирующих бактерий, имеющих ген бутирил-КоA: ацетат-КоA-трансферазы (but), как у пациентов с язвенным колитом, так и у больных целиакией. Бутират также значимо снижал исходно повышенное отношение Bacteroides fragilis spp. к Faecalibacterium prausnitzii в обеих группах (A1 и B 1) до значений, характерных для здоровых лиц. Значимые изменения микробиоценоза толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и больных целиакией сопровождались изменениями концентраций метаболитов микробного происхождения в сыворотке крови (снижение уровня противовоспалительных капроновой и гликолевой кислот, повышение уровня провоспалительных метаболитов - молочной, 2-гидроксиизовалериановой, янтарной, фумаровой, бензойной, парагидроксифенилуксусной и индолуксусной кислот). На фоне дополнительного применения масляной кислоты в комбинации с инулином отмечалось значимое понижение сывороточных концентраций провоспалительных метаболитов микробного происхождения - янтарной кислоты (как у больных язвенным колитом, так и у пациентов с целиакией) и 2-гидроксиизовалериановой кислоты (у больных целиакией). У значимо большего числа пациентов (85 %) из группы A1, получавших Закофальк NMX, по сравнению с 55 % пациентов из группы A2 (p = 0,048; точный критерий Фишера) через 14 дней наблюдалось клиническое улучшение (урежение частоты стула и уменьшение ректального кровотечения). У пациентов с целиакией из группы B 1, получавших Закофальк NMX, наблюдалось значимое улучшение субпоказателей синдрома диспепсии и синдрома абдоминальной боли шкалы GSRS через 28 дней (снижение с 3,8 до 2,1 и с 3,2 до 1,7; p < 0,05). Дополнительный прием масляной кислоты в комбинации с инулином снижал интенсивность вздутия живота у 73 % пациентов из группы B 1, в то время как улучшение этого симптома наблюдалось только у 29 % пациентов в группе B 2 (p = 0,006; точный критерий Фишера). Выводы: Помимо противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, масляная кислота способна оказывать пребиотическое (бутирогенное) действие, восстанавливая пул бутират-продуцирующих микроорганизмов при дисбиотических состояниях, связанных с хроническим воспалением в толстой кишке (ВЗК) или обусловленных снижением потребления пищевых волокон (при безглютеновой диете). Значимое снижение отношения Bacteroides fragilis к Faecalibacterium prausnitzii на фоне дополнительного применения масляной кислоты в комбинации с инулином свидетельствует об эффективном купировании таксономического дисбиоза кишечника провоспалительного типа, а снижение уровня провоспалительных метаболитов микробного происхождения в сыворотке крови - о возможности эффективной коррекции метаболического дисбиоза с помощью метабиотиков как при язвенном колите, так и при целиакии. Клинические данные также позволяют рекомендовать назначение масляной кислоты в комбинации с инулином в дополнение к базисной терапии при язвенном колите и безглютеновой диете при целиакии с целью более быстрого купирования основных симптомов заболеваний.

Об авторах

С. И. Ситкин
СЗГМУ им. И. И. Мечникова; Гос. НИИ ОЧБ ФМБА России
Россия


Т. Я. Вахитов
Гос. НИИ ОЧБ ФМБА России
Россия


Е. И. Ткаченко
Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова
Россия


Л. С. Орешко
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Россия


Т. Н. Жигалова
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Россия


В. Г. Радченко
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Россия


П. В. Селиверстов
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Россия


Е. Б. Авалуева
СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Россия


М. А. Суворова
Институт экспериментальной медицины
Россия


В. А. Утсаль
Институт токсикологии ФМБА России
Россия


Список литературы

1. Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017 May 16;474(11):1823-1836. doi: 10.1042/BCJ20160510.

2. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010 Jul;90(3):859-904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009.

3. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):512-9. doi: 10.1016/S 0140-6736(03)12489-0.

4. Guarnier F. The enteric microbiota. In: Granger DN, Granger J, Morgan & Claypool Life Sciences, eds. Colloquium Series on Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function to Disease. USA: Morgan & Clay pool Life Sciences Publishers, 2011: 1-77.

5. Prakash S, Rodes L, Coussa-Charley M, Tomaro-Duchesneau C. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics. 2011;5:71-86. doi: 10.2147/BTT.S 19099.

6. Guinane CM, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. Therap Adv Gastroenterol. 2013 Jul;6(4):295-308. doi: 10.1177/1756283X13482996.

7. Philpott H, Gibson P, Thien F. Irritable bowel syndrome - An inflammatory disease involving mast cells. Asia Pac Allergy. 2011 Apr;1(1):36-42. doi: 10.5415/apallergy.2011.1.1.36.

8. Clarke G, Grenham S, Scully P, Fitzgerald P, Moloney RD, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013 Jun;18(6):666-73. doi: 10.1038/mp.2012.77.

9. Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G. Irritable bowel syndrome: a microbiome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014 Oct 21;20(39):14105-25. doi: 10.3748/wjg.v20.i39.14105.

10. Ситкин C. И. Воспаление, микробиота, висцеральная гиперчувствительность - новые и «старые» терапевтические мишени при синдроме раздраженного кишечника // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014. - № 3. - С. 43-52.

11. DuPont AW, DuPont HL. The intestinal microbiota and chronic disorders of the gut. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Aug 16;8(9):523-31. doi: 10.1038/nrgastro.2011.133.

12. Sartor RB. Gut microbiota: Diet promotes dysbiosis and colitis in susceptible hosts. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct;9(10):561-2. doi: 10.1038/nrgastro.2012.157.

13. Quigley EM, Monsour HP. The Gut Microbiota and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis. 2015 Aug;35(3):262-9. doi: 10.1055/s-0035-1562946.

14. Keren N, Konikoff FM, Paitan Y, Gabay G, Reshef L, Naftali T, Gophna U. Interactions between the intestinal microbiota and bile acids in gallstones patients. Environ Microbiol Rep. 2015 Dec;7(6):874-80. doi: 10.1111/1758-2229.12319.

15. Verdu EF, Galipeau HJ, Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Sep;12(9):497-506. doi: 10.1038/nrgastro.2015.90.

16. Chang C, Lin H. Dysbiosis in gastrointestinal disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Feb;30(1):3-15. doi: 10.1016/j.bpg.2016.02.001.

17. Marasco G, Di Biase AR, Schiumerini R, Eusebi LH, Iughetti L, Ravaioli F, Scaioli E, Colecchia A, Festi D. Gut Microbiota and Celiac Disease. Dig Dis Sci. 2016 Jun;61(6):1461-72. doi: 10.1007/s10620-015-4020-2.

18. Kim D, Zeng MY, Núñez G. The interplay between host immune cells and gut microbiota in chronic inflammatory diseases. Exp Mol Med. 2017 May 26;49(5): e339. doi: 10.1038/emm.2017.24.

19. Miner-Williams WM, Moughan PJ. Intestinal barrier dysfunction: implications for chronic inflammatory conditions of the bowel. Nutr Res Rev. 2016 Jun;29(1):40-59. doi: 10.1017/S 0954422416000019.

20. Macfarlane S, Furrie E, Cummings JH, Macfarlane GT. Chemotaxonomic analysis of bacterial populations colonizing the rectal mucosa in patients with ulcerative colitis. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1690-9. doi: 10.1086/420823.

21. Frank DN, Robertson CE, Hamm CM, Kpadeh Z, Zhang T, Chen H, Zhu W, Sartor RB, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR, Li E. Disease phenotype and genotype are associated with shifts in intestinal-associated microbiota in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan;17(1):179-84. doi: 10.1002/ibd.21339.

22. Duboc H, Rajca S, Rainteau D, Benarous D, Maubert MA, Quervain E, Thomas G, Barbu V, Humbert L, Despras G, Bridonneau C, Dumetz F, Grill JP, Masliah J, Beaugerie L, Cosnes J, Chazouillères O, Poupon R, Wolf C, Mallet JM, Langella P, Trugnan G, Sokol H, Seksik P. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut. 2013 Apr;62(4):531-9. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302578.

23. Kabeerdoss J, Sankaran V, Pugazhendhi S, Ramakrishna BS. Clostridium leptum group bacteria abundance and diversity in the fecal microbiota of patients with inflammatory bowel disease: a case-control study in India. BMC Gastroenterol. 2013 Jan 26;13:20. doi: 10.1186/1471-230X-13-20.

24. Rajilić-Stojanović M, Shanahan F, Guarner F, de Vos WM. Phylogenetic analysis of dysbiosis in ulcerative colitis during remission. Inflamm Bowel Dis. 2013 Mar;19(3):481-8. doi: 10.1097/MIB.0b013e31827fec6d.

25. Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology. 2014 May;146(6):1489-99. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.009.

26. Matsuoka K, Kanai T. The gut microbiota and inflammatory bowel disease. Semin Immunopathol. 2015 Jan;37(1):47-55. doi: 10.1007/s00281-014-0454-4.

27. Fukata M, Arditi M. The role of pattern recognition receptors in intestinal inflammation. Mucosal Immunol. 2013 May;6(3):451-63. doi: 10.1038/mi.2013.13.

28. Quigley EMM. Gut microbiome as a clinical tool in gastrointestinal disease management: are we there yet? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 May;14(5):315-320. doi: 10.1038/nrgastro.2017.29.

29. Swidsinski A, Loening-Baucke V, Herber A. Mucosal flora in Crohn’s disease and ulcerative colitis - an overview. J Physiol Pharmacol. 2009 Dec;60 Suppl 6:61-71.

30. Chen SJ, Liu XW, Liu JP, Yang XY, Lu FG. Ulcerative colitis as a polymicrobial infection characterized by sustained broken mucus barrier. World J Gastroenterol. 2014 Jul 28;20(28):9468-75. doi: 10.3748/wjg.v20.i28.9468.

31. Sartor RB, Wu GD. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):327-339.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.012.

32. Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Вахитов Т. Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 12 (124). - С. 6-29.

33. Huda-Faujan N, Abdulamir AS, Fatimah AB, Anas OM, Shuhaimi M, Yazid AM, Loong YY. The impact of the level of the intestinal short chain fatty acids in inflammatory bowel disease patients versus healthy subjects. Open Biochem J. 2010 May 13;4:53-8. doi: 10.2174/1874091X01004010053.

34. Romagnoli PA, Shenk GK, Pham QM, Maher L, Khanna KM. Commensal metabolite indol-3-propionic acid promotes gut barrier function by regulating IL-22 production during intestinal inflammatory conditions. J Immunol. 2016 May 1;196(1) Suppl 67.10.

35. Корниенко Е. А. Роль кишечной микробиоты в развитии целиакии // Медицинский совет. - 2013. - № 1. - С. 44-51.

36. De Palma G, Nadal I, Collado MC, Sanz Y. Effects of a gluten-free diet on gut microbiota and immune function in healthy adult human subjects. Br J Nutr. 2009 Oct;102(8):1154-60. doi: 10.1017/S 0007114509371767.

37. Brown K, DeCoffe D, Molcan E, Gibson DL. Diet-induced dysbiosis of the intestinal microbiota and the effects on immunity and disease. Nutrients. 2012 Aug;4(8):1095-119. doi: 10.3390/nu4081095.

38. Golfetto L, de Senna FD, Hermes J, Beserra BT, França Fda S, Martinello F. Lower bifidobacteria counts in adult patients with celiac disease on a gluten-free diet. Arq Gastroenterol. 2014 Apr-Jun;51(2):139-43.

39. Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Вахитов Т. Я., Орешко Л. С., Жигалова Т. Н., Авалуева Е. Б. Метаболом сыворотки крови и микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. - 2014. - Том 6, № 3. - С. 12-22.

40. Lorenzo Pisarello MJ, Vintiñi EO, González SN, Pagani F, Medina MS. Decrease in lactobacilli in the intestinal microbiota of celiac children with a gluten-free diet, and selection of potentially probiotic strains. Can J Microbiol. 2015 Jan;61(1):32-7. doi: 10.1139/cjm-2014-0472.

41. Ситкин С. И., Вахитов Т. Я., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С., Жигалова Т. Н., Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Авалуева Е. Б., Суворова М. А., Комличенко Э. В. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 1 (137). - С. 8-30.

42. Парфенов А. И., Быкова С. В., Сабельникова Е. А., Маев И. В., Баранов А. А., Бакулин И. Г., Крумс Л. М., Бельмер С. В., Боровик Т. Э., Захарова И. Н., и др. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых // Терапевтический архив. - 2017. - Том 89, № 3. - С. 94-107. - DOI: 10.17116/terarkh201789394-107.

43. Dong F, Zhang L, Hao F, Tang H, Wang Y. Systemic responses of mice to dextran sulfate sodium-induced acute ulcerative colitis using 1H NMR spectroscopy. J Proteome Res. 2013 Jun 7;12(6):2958-66. doi: 10.1021/pr4002383.

44. Ooi M, Nishiumi S, Yoshie T, Shiomi Y, Kohashi M, Fukunaga K, Nakamura S, Matsumoto T, Hatano N, Shinohara M, Irino Y, Takenawa T, Azuma T, Yoshida M. GC/MS-based profiling of amino acids and TCA cycle-related molecules in ulcerative colitis. Inflamm Res. 2011 Sep;60(9):831-40. doi: 10.1007/s00011-011-0340-7.

45. Vigsnaes LK, van den Abbeele P, Sulek K, Frandsen HL, Steenholdt C, Brynskov J, Vermeiren J, van de Wiele T, Licht TR. Microbiotas from UC patients display altered metabolism and reduced ability of LAB to colonize mucus. Sci Rep. 2013;3:1110. doi: 10.1038/srep01110.

46. Novak EA, Mollen KP. Mitochondrial dysfunction in inflammatory bowel disease. Front Cell Dev Biol. 2015 Oct 1;3:62. doi: 10.3389/fcell.2015.00062.

47. Heller S, Penrose HM, Cable C, Biswas D, Nakhoul H, Baddoo M, Flemington E, Crawford SE, Savkovic SD. Reduced mitochondrial activity in colonocytes facilitates AMPKα2-dependent inflammation. FASEB J. 2017 May;31(5):2013-2025. doi: 10.1096/fj.201600976R.

48. Bernini P, Bertini I, Calabrò A, la Marca G, Lami G, Luchinat C, Renzi D, Tenori L. Are patients with potential celiac disease really potential? The answer of metabonomics. J Proteome Res. 2011 Feb 4;10(2):714-21. doi: 10.1021/pr100896s.

49. Calabrò A, Gralka E, Luchinat C, Saccenti E, Tenori L. A metabolomic perspective on coeliac disease. Autoimmune Dis. 2014;2014:756138. doi: 10.1155/2014/756138.

50. Белобородова Н. В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях // Общая реаниматология. - 2012. - Т. VIII, № 4. - С. 42-54.

51. Levy M, Thaiss CA, Elinav E. Metabolites: messengers between the microbiota and the immune system. Genes Dev. 2016 Jul 15;30(14):1589-97. doi: 10.1101/gad.284091.116.

52. Белобородова Н. В., Ходакова А. С., Байрамов И. Т., Оленин А. Ю. Микробный путь образования фенилкарбоновых кислот в организме человека // Биохимия. - 2009. - Т. 74, вып. 12. - С. 1657-1663.

53. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcelin R, Gibson G, Jia W, Pettersson S. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science. 2012 Jun 8;336(6086):1262-7. doi: 10.1126/science.1223813.

54. Осипов Г. А., Зыбина Н. Н., Родионов Г. Г. Опыт применения масс-спектрометрии микробных маркеров в лабораторной диагностике // Медицинский алфавит. - 2013. - Том 1, № 3 (193). - С. 64-67.

55. Verbeke KA, Boobis AR, Chiodini A, Edwards CA, Franck A, Kleerebezem M, Nauta A, Raes J, van Tol EA, Tuohy KM. Towards microbial fermentation metabolites as markers for health benefits of prebiotics. Nutr Res Rev. 2015 Jun;28(1):42-66. doi: 10.1017/S 0954422415000037.

56. Belcheva A, Irrazabal T, Martin A. Gut microbial metabolism and colon cancer: can manipulations of the microbiota be useful in the management of gastrointestinal health? Bioessays. 2015 Apr;37(4):403-12. doi: 10.1002/bies.201400204.

57. Hold GL. Gastrointestinal Microbiota and Colon Cancer. Dig Dis. 2016;34(3):244-50. doi: 10.1159/000443358.

58. Cenit MC, Olivares M, Codoñer-Franch P, Sanz Y. Intestinal Microbiota and Celiac Disease: Cause, Consequence or Co-Evolution? Nutrients. 2015 Aug 17;7(8):6900-23. doi: 10.3390/nu7085314.

59. Prosberg M, Bendtsen F, Vind I, Petersen AM, Gluud LL. The association between the gut microbiota and the inflammatory bowel disease activity: a systematic review and meta-analysis. Scand J Gastroenterol. 2016 Dec;51(12):1407-1415. doi: 10.1080/00365521.2016.1216587.

60. Girbovan A, Sur G, Samasca G, Lupan I. Dysbiosis a risk factor for celiac disease. Med Microbiol Immunol. 2017 Apr;206(2):83-91. doi: 10.1007/s00430-017-0496-z.

61. de Sousa Moraes LF, Grzeskowiak LM, de Sales Teixeira TF, Gouveia Peluzio Mdo C. Intestinal microbiota and probiotics in celiac disease. Clin Microbiol Rev. 2014 Jul;27(3):482-9. doi: 10.1128/CMR.00106-13.

62. Schulberg J, De Cruz P. Characterisation and therapeutic manipulation of the gut microbiome in inflammatory bowel disease. Intern Med J. 2016 Mar;46(3):266-73. doi: 10.1111/imj.13003.

63. Guarner F, Khan AG, Garisch J, Eliakim R, Gangl A, Thomson A, Krabshuis J, Lemair T, Kaufmann P, de Paula JA, Fedorak R, Shanahan F, Sanders ME, Szajewska H, Ramakrishna BS, Karakan T, Kim N; World Gastroenterology Organization. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics October 2011. J Clin Gastroenterol. 2012 Jul;46(6):468-81. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182549092.

64. Mardini HE, Grigorian AY. Probiotic mix VSL#3 is effective adjunctive therapy for mild to moderately active ulcerative colitis: a meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2014 Sep;20(9):1562-7. doi: 10.1097/MIB.0000000000000084.

65. Floch MH, Walker WA, Sanders ME, Nieuwdorp M, Kim AS, Brenner DA, Qamar AA, Miloh TA, Guarino A, Guslandi M, Dieleman LA, Ringel Y, Quigley EM, Brandt LJ. Recommendations for Probiotic Use-2015 Update: Proceedings and Consensus Opinion. J Clin Gastroenterol. 2015 Nov-Dec;49 Suppl 1: S 69-73. doi: 10.1097/MCG.0000000000000420.

66. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, Lukás M, Fixa B, Kascák M, Kamm MA, Weismueller J, Beglinger C, Stolte M, Wolff C, Schulze J. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut. 2004 Nov;53(11):1617-23. doi: 10.1136/gut.2003.037747.

67. Jacobi CA, Malfertheiner P. Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor): new insights into an old probiotic bacterium. Dig Dis. 2011;29(6):600-7. doi: 10.1159/000333307.

68. Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F, Piscaglia AC, Nista EC, Candelli M, Novi M, Rigante D, Cazzato IA, Ojetti V, Armuzzi A, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jun 1;23(11):1567-74. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02927.x.

69. Adams SM, Bornemann PH. Ulcerative colitis. Am Fam Physician. 2013 May 15;87(10):699-705.

70. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines ‘Probiotics and prebiotics’. 2017 Feb. Available: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english [Accessed 9 April 2017].

71. Smecuol E, Hwang HJ, Sugai E, Corso L, Cherñavsky AC, Bellavite FP, González A, Vodánovich F, Moreno ML, Vázquez H, Lozano G, Niveloni S, Mazure R, Meddings J, Mauriño E, Bai JC. Exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effects of Bifidobacterium infantis natren life start strain super strain in active celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2013 Feb;47(2):139-47. doi: 10.1097/MCG.0b013e31827759ac.

72. Guenther K, Straube E, Pfister W, Guenther A, Huebler A. Sever sepsis after probiotic treatment with Escherichia coli NISSLE 1917. Pediatr Infect Dis J. 2010 Feb;29(2):188-9. doi: 10.1097/INF.0b013e3181c36eb9.

73. Vahabnezhad E, Mochon AB, Wozniak LJ, Ziring DA. Lactobacillus bacteremia associated with probiotic use in a pediatric patient with ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol. 2013 May-Jun;47(5):437-9. doi: 10.1097/MCG.0b013e318279abf0.

74. Meini S, Laureano R, Fani L, Tascini C, Galano A, Antonelli A, Rossolini GM. Breakthrough Lactobacillus rhamnosus GG bacteremia associated with probiotic use in an adult patient with severe active ulcerative colitis: case report and review of the literature. Infection. 2015 Dec;43(6):777-81. doi: 10.1007/s15010-015-0798-2.

75. Weber E, Reynaud Q, Suy F, Gagneux-Brunon A, Carricajo A, Guillot A, Botelho-Nevers E. Bifidobacterium species bacteremia: risk factors in adults and infants. Clin Infect Dis. 2015 Aug 1;61(3):482-4. doi: 10.1093/cid/civ347.

76. Laurell A, Sjöberg K. Prebiotics and synbiotics in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol. 2017 Apr;52(4):477-485. doi: 10.1080/00365521.2016.1263680.

77. Wilson B, Whelan K. Prebiotic inulin-type fructans and galacto-oligosaccharides: definition, specificity, function, and application in gastrointestinal disorders. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;32 Suppl 1:64-68. doi: 10.1111/jgh.13700.

78. Hallert C, Kaldma M, Petersson BG. Ispaghula husk may relieve gastrointestinal symptoms in ulcerative colitis in remission. Scand J Gastroenterol. 1991 Jul;26(7):747-50. doi: 10.3109/00365529108998594.

79. Fernández-Bañares F, Hinojosa J, Sánchez-Lombraña JL, Navarro E, Martínez-Salmerón JF, García-Pugés A, González-Huix F, at all. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Spanish Group for the Study of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU). Am J Gastroenterol. 1999 Feb;94(2):427-33. doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.872_a.x.

80. Capriles VD, Arêas JA. Effects of prebiotic inulin-type fructans on structure, quality, sensory acceptance and glycemic response of gluten-free breads. Food Funct. 2013 Jan 19;4(1):104-10. doi: 10.1039/c2fo10283h.

81. Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Карпов А. А., Немцов В. И., Осипенко М. Ф., Радченко В. Г., Федоров Е. Д., Медведева О. И., Селиверстов П. В., Соловьева Е. А., Шабанова А. А., Журавлева М. С. Рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 (117). - С. 3-12.

82. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines ‘Celiac Disease’. 2016 Jul. Available at: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/celiac-disease/celiac-disease-english [Accessed 12.08.2016].

83. Shenderov BA. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. Microb Ecol Health Dis. 2013 Apr 12;24. doi: 10.3402/mehd.v24i0.20399.

84. De Preter V. Metabolomics in the Clinical Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease. Dig Dis. 2015 Sep 14;33 Suppl 1:2-10. doi: 10.1159/000437033.

85. Sagar NM, Cree IA, Covington JA, Arasaradnam RP. The interplay of the gut microbiome, bile acids, and volatile organic compounds. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:398585. doi: 10.1155/2015/398585.

86. Ардатская М. Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Медицинский совет. - 2015. - № 13. - С. 94-99.

87. Ардатская М. Д., Бельмер С. В., Добрица В. П., Захаренко С. М., Лазебник Л. Б., Минушкин О. Н., Орешко Л. С., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Суворов А. Н., Хавкин А. И., Шендеров Б. А. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 (117). - С. 13-50.

88. Вахитов Т. Я., Чалисова Н. И., Ситкин С. И., Салль Т. С., Шалаева О. Н., Демьянова Е. В., Моругина А. С., Виноградова А. Ф., Петров А. В., Ноздрачев А. Д. Низкомолекулярные компоненты метаболома крови регулируют пролиферативную активность в клеточных и бактериальных культурах // Доклады Академии наук. - 2017. - Том 472, № 4. - С. 491-493. - DOI: 10.7868/S 0869565217040284.

89. Vernia P, Monteleone G, Grandinetti G, Villotti G, Di Giulio E, Frieri G, Marcheggiano A, Pallone F, Caprilli R, Torsoli A. Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis: randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Dig Dis Sci. 2000 May;45(5):976-81.

90. Di Sabatino A, Morera R, Ciccocioppo R, Cazzola P, Gotti S, Tinozzi FP, Tinozzi S, Corazza GR. Oral butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Nov 1;22(9):789-94. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02639.x.

91. Vernia P. Butyrate in the treatment of ulcerative colitis. Digestive and Liver Disease Supplements. 2007 Sep;1(1):27-30. doi: 10.1016/S 1594-5804(08)60008-X.

92. Assisi RF; GISDI Study Group. Combined butyric acid/mesalazine treatment in ulcerative colitis with mild-moderate activity. Results of a multicentre pilot study. Minerva Gastroenterol Dietol. 2008 Sep;54(3):231-8.

93. Sitkin S., Tkachenko E., Vakhitov T., Oreshko L., Zhigalova T. Oral butyrate plus inulin improve serum metabolomic profile and gut microbiota composition in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2014;8 (Suppl 1): S 232. doi: 10.1016/S 1873-9946(14)60519-5.

94. Сарвилина И. Фармакологическое влияние пребиотика Закофальк NMX® на молекулярные механизмы развития целиакии // Врач. - 2014. - № 10. - С. 26-31.

95. Ивашкин В.Т, Шелыгин Ю. А., Абдулганиева Д. И., Абдулхаков Р. А., Алексеева О. П., Барановский А. Ю., Белоусова Е. А., Головенко О. В., Григорьев Е. Г., и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с язвенным колитом // Колопроктология. - 2013. - № S 3 (45). - С. 4-21.

96. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987 Dec 24;317(26):1625-9. doi: 10.1056/NEJM198712243172603.

97. Sutherland LR, Martin F, Greer S, Robinson M, Greenberger N, Saibil F, Martin T, Sparr J, Prokipchuk E, Borgen L. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology. 1987 Jun;92(6):1894-8.

98. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. BMJ. 1989 Jan 14;298(6666):82-6.

99. D’Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, Lémann M, Marteau P, Rutgeerts P, Schölmerich J, Sutherland LR. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007 Feb;132(2):763-86. doi: 10.1053/j.gastro.2006.12.038.

100. Голофеевский В. Ю., Герасимова А. В., Ситкин С. И., Асанин Ю. Ю. Индекс Масевича: новый подход к оценке клинико-эндоскопической активности язвенного колита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - № 1. - С. 14-15.

101. Орешко Л. С. Целиакия взрослых: особенности патогенеза, клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики осложнений: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - СПб., 2008. - 44 с.

102. Орешко Л. С. Исторические и клинические аспекты целиакии. - СПб.: СПбГМА им. И. И. Мечникова, 2011. - 108 с.

103. Nachman F, del Campo MP, González A, Corzo L, Vázquez H, Sfoggia C, Smecuol E, Sánchez MI, Niveloni S, Sugai E, Mauriño E, Bai JC. Long-term deterioration of quality of life in adult patients with celiac disease is associated with treatment noncompliance. Dig Liver Dis. 2010 Oct;42(10):685-91. doi: 10.1016/j.dld.2010.03.004.

104. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, Adams H, van Ree R, Stobberingh EE. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 2007 May;56(5):661-7. doi: 10.1136/gut.2006.100164.

105. Smith B, Li N, Andersen AS, Slotved HC, Krogfelt KA. Optimising bacterial DNA extraction from faecal samples: comparison of three methods. Open Microbiol J. 2011;5:14-7. doi: 10.2174/1874285801105010014.

106. Liu C, Song Y, McTeague M, Vu AW, Wexler H, Finegold SM. Rapid identification of the species of the Bacteroides fragilis group by multiplex PCR assays using group- and species-specific primers. FEMS Microbiol Lett. 2003 May 16;222(1):9-16. doi: 10.1016/S 0378-1097(03)00296-9.

107. Rinttilä T., Kassinen A, Malinen E, Krogius L, Palva A. Development of an extensive set of 16S rDNA-targeted primers for quantification of pathogenic and indigenous bacteria in faecal samples by real-time PCR. J Appl Microbiol. 2004;97(6):1166-77. doi: 10.1111/j.1365-2672.2004.02409.x.

108. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, van den Brandt PA, Stobberingh EE. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):511-21. doi: 10.1542/peds.2005-2824.

109. Sokol H, Seksik P, Furet JP, Firmesse O, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, Cosnes J, Corthier G, Marteau P, Doré J. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009 Aug;15(8):1183-9. doi: 10.1002/ibd.20903.

110. Louis P, Flint HJ. Development of a semiquantitative degenerate real-time pcr-based assay for estimation of numbers of butyryl-coenzyme A (CoA) CoA transferase genes in complex bacterial samples. Appl Environ Microbiol. 2007 Mar;73(6):2009-12. doi: 10.1128/AEM.02561-06.

111. Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009 May;294(1):1-8. doi: 10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.

112. Лохов П. Г., Арчаков А. И. Масс-спектрометрические методы в метаболомике // Биомедицинская химия. - 2008. - Том 54, № 5. - С. 497-511.

113. Гладилович В. Д., Подольская Е. П. Возможности применения метода ГХ-МС (обзор) // Научное приборостроение. - 2010. - Том 20, № 4. - C. 36-49.

114. Lei Z, Huhman DV, Sumner LW. Mass spectrometry strategies in metabolomics. J Biol Chem. 2011 Jul 22;286(29):25435-42. doi: 10.1074/jbc.R 111.238691.

115. Вирюс Э. Д., Иванов А. В., Лузянин Б. П., Пальцын А. А., Кубатиев А. А. Масс-спектрометрия в биологии и медицине ХХI века // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - № 4. - С. 68-75.

116. Kohashi M., Nishiumi S, Ooi M, Yoshie T, Matsubara A, Suzuki M, Hoshi N, Kamikozuru K, Yokoyama Y, Fukunaga K, Nakamura S, Azuma T, Yoshida M. A novel gas chromatography mass spectrometry-based serum diagnostic and assessment approach to ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2014 Sep;8(9):1010-21. doi: 10.1016/j.crohns.2014.01.024.

117. van Hees NJ, Giltay EJ, Geleijnse JM, Janssen N, van der Does W. DHA serum levels were significantly higher in celiac disease patients compared to healthy controls and were unrelated to depression. PLoS One. 2014 May 19;9(5): e97778. doi: 10.1371/journal.pone.0097778.

118. Мороз В. В., Белобородова Н. В., Бедова А. Ю., Ревельский А. И., Гецина М. Л., Осипов А. А., Саршор Ю. Н., Бучинская А. А., Оленин А. Ю. Разработка и адаптация к условиям клинической лаборатории методик газохроматографического определения фенилкарбоновых кислот в сыворотке крови // Журнал аналитической химии. - 2015. - Том 70, № 4. - С. 418-425. - DOI: 10.7868/S 004445021504012X.

119. Wiese DM, Horst SN, Brown CT, Allaman MM, Hodges ME, Slaughter JC, Druce JP, Beaulieu DB, Schwartz DA, Wilson KT, Coburn LA. Serum Fatty Acids Are Correlated with Inflammatory Cytokines in Ulcerative Colitis. PLoS One. 2016 May 26;11(5): e0156387. doi: 10.1371/journal.pone.0156387.

120. Zhang A, Sun H, Yan G, Wang P, Wang X. Mass spectrometry-based metabolomics: applications to biomarker and metabolic pathway research. Biomed Chromatogr. 2016 Jan;30(1):7-12. doi: 10.1002/bmc.3453.

121. Babushok VI, Linstrom PJ, Reed JJ, Zenkevich IG, Brown RL, Mallard WG, Stein SE. Development of a database of gas chromatographic retention properties of organic compounds. J Chromatogr A. 2007 Jul 20;1157(1-2):414-21. doi: 10.1016/j.chroma.2007.05.044.

122. Psychogios N, Hau DD, Peng J, Guo AC, Mandal R, Bouatra S, Sinelnikov I, Krishnamurthy R, Eisner R, Gautam B, Young N, Xia J, Knox C, Dong E, Huang P, Hollander Z, Pedersen TL, Smith SR, Bamforth F, Greiner R, McManus B, Newman JW, Goodfriend T, Wishart DS. The human serum metabolome. PLoS One. 2011 Feb 16;6(2): e16957. doi: 10.1371/journal.pone.0016957.

123. Wishart DS, Jewison T, Guo AC, Wilson M, Knox C, Liu Y, Djoumbou Y, Mandal R, Aziat F, Dong E, Bouatra S, Sinelnikov I, Arndt D, Xia J, Liu P, Yallou F, Bjorndahl T, Perez-Pineiro R, Eisner R, Allen F, Neveu V, Greiner R, Scalbert A. HMDB 3.0-The Human Metabolome Database in 2013. Nucleic Acids Res. 2013 Jan;41(Database issue): D 801-7. doi: 10.1093/nar/gks1065.

124. Osipov GA, Verkhovtseva NV. Study of human microecology by mass spectrometry of microbial markers. Benef Microbes. 2011 Mar;2(1):63-78. doi: 10.3920/BM2010.0017.

125. Ktsoyan ZA, Beloborodova NV, Sedrakyan AM, Osipov GA, Khachatryan ZA, Kelly D, Manukyan GP, Arakelova KA, Hovhannisyan AI, Olenin AY, Arakelyan AA, Ghazaryan KA, Aminov RI. Profiles of Microbial Fatty Acids in the Human Metabolome are Disease-Specific. Front Microbiol. 2011 Jan 20;1:148. doi: 10.3389/fmicb.2010.00148.

126. Гржибовский А. М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика // Экология человека. - 2008. - № 1. - С. 52-58.

127. Банержи A. Медицинская статистка понятным языком: вводный курс / пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2014. - 287 с.

128. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина. - 1973. - 141 с.

129. Гржибовский А. М. Анализ количественных данных для двух независимых групп // Экология человека. - 2008. - № 2. - С. 54-61.

130. Наследов А. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных. - СПб.: Питер, 2011. - 400 с.

131. Гржибовский А. М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных // Экология человека. - 2008. - № 3. - С. 50-58.

132. Гржибовский А. М. Одномерный анализ повторных измерений // Экология человека. - 2008. - № 4. - С. 51-60.

133. Гржибовский А. М. Корреляционный анализ // Экология человека. - 2008. - № 9. - С. 50-60.

134. Roberfroid MB. Prebiotics and probiotics: are they functional foods? Am J Clin Nutr. 2000 Jun;71(6 Suppl):1682S-7S; discussion 1688S-90S.

135. Kelly G. Inulin-type prebiotics - a review: part 1. Altern Med Rev. 2008 Dec;13(4):315-29.

136. Rios-Covian D, Gueimonde M, Duncan SH, Flint HJ, de Los Reyes-Gavilan CG. Enhanced butyrate formation by cross-feeding between Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium adolescentis. FEMS Microbiol Lett. 2015 Nov;362(21). pii: fnv176. doi: 10.1093/femsle/fnv176.

137. Ramirez-Farias C, Slezak K, Fuller Z, Duncan A, Holtrop G, Louis P. Effect of inulin on the human gut microbiota: stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii. Br J Nutr. 2009 Feb;101(4):541-50. doi: 10.1017/S 0007114508019880.

138. Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta)genomic data. MBio. 2014 Apr 22;5(2): e00889. doi: 10.1128/mBio.00889-14.

139. Fite A, Macfarlane S, Furrie E, Bahrami B, Cummings JH, Steinke DT, Macfarlane GT. Longitudinal analyses of gut mucosal microbiotas in ulcerative colitis in relation to patient age and disease severity and duration. J Clin Microbiol. 2013 Mar;51(3):849-56. doi: 10.1128/JCM.02574-12.

140. Varela E, Manichanh C, Gallart M, Torrejón A, Borruel N, Casellas F, Guarner F, Antolin M. Colonisation by Faecalibacterium prausnitzii and maintenance of clinical remission in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jul;38(2):151-61. doi: 10.1111/apt.12365.

141. Wang W, Chen L, Zhou R, Wang X, Song L, Huang S, Wang G, Xia B. Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease. J Clin Microbiol. 2014 Feb;52(2):398-406. doi: 10.1128/JCM.01500-13.

142. Machiels K, Joossens M, Sabino J, De Preter V, Arijs I, Eeckhaut V, Ballet V, Claes K, Van Immerseel F, Verbeke K, Ferrante M, Verhaegen J, Rutgeerts P, Vermeire S. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis. Gut. 2014 Aug;63(8):1275-83. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304833.

143. Cao Y, Shen J, Ran ZH. Association between Faecalibacterium prausnitzii Reduction and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Literature. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:872725. doi: 10.1155/2014/872725.

144. Yao P, Cui M, Wang H, Gao H, Wang L, Yang T, Cheng Y. Quantitative Analysis of Intestinal Flora of Uygur and Han Ethnic Chinese Patients with Ulcerative Colitis. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:9186232. doi: 10.1155/2016/9186232.

145. Sitkin S., Vakhitov T., Tkachenko E., Zhigalova T., Oreshko L., Suvorova M. Not only butyrate-producing bacteria but possibly also Bacteroides thetaiotaomicron protects against ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2016;10(Suppl 1): S 489. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw019.868.

146. Wang T, Cai G, Qiu Y, Fei N, Zhang M, Pang X, Jia W, Cai S, Zhao L. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J. 2012 Feb;6(2):320-9. doi: 10.1038/ismej.2011.109.

147. Weir TL, Manter DK, Sheflin AM, Barnett BA, Heuberger AL, Ryan EP. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults. PLoS One. 2013 Aug 6;8(8): e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803.

148. König J, Brummer RJ. Alteration of the intestinal microbiota as a cause of and a potential therapeutic option in irritable bowel syndrome. Benef Microbes. 2014 Sep;5(3):247-61. doi: 10.3920/BM2013.0033.

149. De Palma G, Nadal I, Medina M, Donat E, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. Intestinal dysbiosis and reduced immunoglobulin-coated bacteria associated with coeliac disease in children. BMC Microbiol. 2010 Feb 24;10:63. doi: 10.1186/1471-2180-10-63.

150. Kumari R, Ahuja V, Paul J. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India. World J Gastroenterol. 2013 Jun 14;19(22):3404-14. doi: 10.3748/wjg.v19.i22.3404.

151. Boesmans L, Ramakers M, Arijs I, Windey K, Vanhove W, Schuit F, Rutgeerts P, Verbeke K, De Preter V. Inflammation-Induced Downregulation of Butyrate Uptake and Oxidation Is Not Caused by a Reduced Gene Expression. J Cell Physiol. 2015 Feb;230(2):418-26. doi: 10.1002/jcp.24725.

152. DeMeo MT, Mutlu EA, Keshavarzian A, Tobin MC. Intestinal permeation and gastrointestinal disease. J Clin Gastroenterol. 2002 Apr;34(4):385-96.

153. Thibault R, Blachier F, Darcy-Vrillon B, de Coppet P, Bourreille A, Segain JP. Butyrate utilization by the colonic mucosa in inflammatory bowel diseases: a transport deficiency. Inflamm Bowel Dis. 2010 Apr;16(4):684-95. doi: 10.1002/ibd.21108.

154. Wang A, Si H, Liu D, Jiang H. Butyrate activates the cAMP-protein kinase A-cAMP response element-binding protein signaling pathway in Caco-2 cells. J Nutr. 2012 Jan;142(1):1-6. doi: 10.3945/jn.111.148155.

155. Diakos C, Prieschl EE, Säemann M, Novotny V, Böhmig G, Csonga R, Baumruker T, Zlabinger GJ. Novel mode of interference with nuclear factor of activated T-cells regulation in T-cells by the bacterial metabolite n-butyrate. J Biol Chem. 2002 Jul 5;277(27):24243-51. doi: 10.1074/jbc.M200191200.

156. Diakos C, Prieschl EE, Säemann MD, Böhmig GA, Csonga R, Sobanov Y, Baumruker T, Zlabinger GJ. n-Butyrate inhibits Jun NH(2)-terminal kinase activation and cytokine transcription in mast cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Oct 20;349(2):863-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.08.117.

157. Campbell Y, Fantacone ML, Gombart AF. Regulation of antimicrobial peptide gene expression by nutrients and by-products of microbial metabolism. Eur J Nutr. 2012 Dec;51(8):899-907. doi: 10.1007/s00394-012-0415-4.

158. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):451-5. doi: 10.1038/nature12726.

159. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, Nakanishi Y, Uetake C, Kato K, Kato T, Takahashi M, Fukuda NN, Murakami S, Miyauchi E, Hino S, Atarashi K, Onawa S, Fujimura Y, Lockett T Clarke JM, Topping DL, Tomita M, Hori S, Ohara O, Morita T, Koseki H, Kikuchi J, Honda K, Hase K, Ohno H. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):446-50. doi: 10.1038/nature12721.

160. Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 11;111(6):2247-52. doi: 10.1073/pnas.1322269111.

161. Dillon SM, Kibbie J, Lee EJ, Guo K, Santiago ML, Austin GL, Gianella S, Landay AL, Donovan AM, Frank DN, McCarter MD, Wilson CC. Low abundance of colonic butyrate-producing bacteria in HIV infection is associated with microbial translocation and immune activation. AIDS. 2017 Feb 20;31(4):511-521. doi: 10.1097/QAD.0000000000001366.

162. Tamura K, Yamamura M, Satomi M. Effect of butyrate on colonic mucosa. JJPEN Jpn J Parenter Enteral Nutr. 1995;17:481-4.

163. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Bourreille A, Leray V, Gervois N, Rosales C, Ferrier L, Bonnet C, Blottière HM, Galmiche JP. Butyrate inhibits inflammatory responses through NFκB inhibition: implications for Crohn’s disease. Gut. 2000 Sep;47(3):397-403. doi: 10.1136/gut.47.3.397.

164. Peng L, Li ZR, Green RS, Holzman IR, Lin J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr. 2009 Sep;139(9):1619-25. doi: 10.3945/jn.109.104638.

165. Vinolo MA, Rodrigues HG, Hatanaka E, Sato FT, Sampaio SC, Curi R. Suppressive effect of short-chain fatty acids on production of proinflammatory mediators by neutrophils. J Nutr Biochem. 2011 Sep;22(9):849-55. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.07.009.

166. Cushing K, Alvarado DM, Ciorba MA. Butyrate and Mucosal Inflammation: New Scientific Evidence Supports Clinical Observation. Clin Transl Gastroenterol. 2015 Aug 27;6: e108. doi: 10.1038/ctg.2015.34.

167. Lührs H, Kudlich T, Neumann M, Schauber J, Melcher R, Gostner A, Scheppach W, Menzel TP. Butyrate-enhanced TNFα-induced apoptosis is associated with inhibition of NF-κB. Anticancer Res. 2002 May-Jun;22(3):1561-8.

168. Scharlau D, Borowicki A, Habermann N, Hofmann T, Klenow S, Miene C, Munjal U, Stein K, Glei M. Mechanisms of primary cancer prevention by butyrate and other products formed during gut flora-mediated fermentation of dietary fibre. Mutat Res. 2009 Jul-Aug;682(1):39-53. doi: 10.1016/j.mrrev.2009.04.001.

169. Lazarova DL, Chiaro C, Bordonaro M. Butyrate induced changes in Wnt-signaling specific gene expression in colorectal cancer cells. BMC Res Notes. 2014 Apr 9;7:226. doi: 10.1186/1756-0500-7-226.

170. Hagland HR, Søreide K. Cellular metabolism in colorectal carcinogenesis: Influence of lifestyle, gut microbiome and metabolic pathways. Cancer Lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt A):273-80. doi: 10.1016/j.canlet.2014.02.026.

171. Zhang T, Ding C, Zhao M, Dai X, Yang J, Li Y, Gu L, Wei Y, Gong J, Zhu W, Li N, Li J. Sodium Butyrate Reduces Colitogenic Immunoglobulin A-Coated Bacteria and Modifies the Composition of Microbiota in IL-10 Deficient Mice. Nutrients. 2016 Nov 24;8(12). pii: E 728. doi: 10.3390/nu8120728.

172. Zhou D, Pan Q, Xin FZ, Zhang RN, He CX, Chen GY, Liu C, Chen YW, Fan JG. Sodium butyrate attenuates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice by improving gut microbiota and gastrointestinal barrier. World J Gastroenterol. 2017 Jan 7;23(1):60-75. doi: 10.3748/wjg.v23.i1.60.

173. Xu J, Chen X, Yu S, Su Y, Zhu W. Effects of Early Intervention with Sodium Butyrate on Gut Microbiota and the Expression of Inflammatory Cytokines in Neonatal Piglets. PLoS One. 2016 Sep 9;11(9): e0162461. doi: 10.1371/journal.pone.0162461.

174. Arpaia N, Rudensky AY. Microbial metabolites control gut inflammatory responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Feb 11;111(6):2058-9. doi: 10.1073/pnas.1323183111.

175. Fernando MR, Saxena A, Reyes JL, McKay DM. Butyrate enhances antibacterial effects while suppressing other features of alternative activation in IL-4-induced macrophages. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 May 15;310(10): G822-31. doi: 10.1152/ajpgi.00440.2015.

176. Gantois I, Ducatelle R, Pasmans F, Haesebrouck F, Hautefort I, Thompson A, Hinton JC, Van Immerseel F. Butyrate specifically down-regulates Salmonella pathogenicity island 1 gene expression. Appl Environ Microbiol. 2006 Jan;72(1):946-9. doi: 10.1128/AEM.72.1.946-949.2006.

177. Vogt SL, Peña-Díaz J, Finlay BB. Chemical communication in the gut: Effects of microbiota-generated metabolites on gastrointestinal bacterial pathogens. Anaerobe. 2015 Aug;34:106-15. doi: 10.1016/j.anaerobe.2015.05.002.

178. Jung TH, Park JH, Jeon WM, Han KS. Butyrate modulates bacterial adherence on LS 174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway. Nutr Res Pract. 2015 Aug;9(4):343-9. doi: 10.4162/nrp.2015.9.4.343.

179. Walker AW, Duncan SH, McWilliam Leitch EC, Child MW, Flint HJ. pH and peptide supply can radically alter bacterial populations and short-chain fatty acid ratios within microbial communities from the human colon. Appl Environ Microbiol. 2005 Jul;71(7):3692-700. doi: 10.1128/AEM.71.7.3692-3700.2005.

180. Duncan SH, Louis P, Thomson JM, Flint HJ. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2009 Aug;11(8):2112-22. doi: 10.1111/j.1462-2920.2009.01931.x.

181. Chung WS, Walker AW, Louis P, Parkhill J, Vermeiren J, Bosscher D, Duncan SH, Flint HJ. Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level. BMC Biol. 2016 Jan 11;14:3. doi: 10.1186/s12915-015-0224-3.

182. Zimmerman MA, Singh N, Martin PM, Thangaraju M, Ganapathy V, Waller JL, Shi H, Robertson KD, Munn DH, Liu K. Butyrate suppresses colonic inflammation through HDAC 1-dependent Fas upregulation and Fas-mediated apoptosis of T cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012 Jun 15;302(12): G1405-15. doi: 10.1152/ajpgi.00543.2011.

183. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, Prifti E, Pons N, Le Chatelier E, Almeida M, Quinquis B, Levenez F, Galleron N, Gougis S, Rizkalla S, Batto JM, at all. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):585-8. doi: 10.1038/nature12480.

184. Le Chatelier E., Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, Jørgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, Clément K, Doré J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T; MetaHIT consortium, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O, Guedon E, Delorme C, Layec S, Khaci G, van de Guchte M, Vandemeulebrouck G, Jamet A, Dervyn R, Sanchez N, Maguin E, Haimet F, Winogradski Y, Cultrone A, Leclerc M, Juste C, Blottière H, Pelletier E, LePaslier D, Artiguenave F, Bruls T, Weissenbach J, Turner K, Parkhill J, Antolin M, Manichanh C, Casellas F, Boruel N, Varela E, Torrejon A, Guarner F, Denariaz G, Derrien M, van Hylckama Vlieg JE, Veiga P, Oozeer R, Knol J, Rescigno M, Brechot C, M’Rini C, Mérieux A, Yamada T. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013 Aug 29;500(7464):541-6. doi: 10.1038/nature12506.

185. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottière HM, Raes J, Ehrlich D, Doré J. A metagenomic insight into our gut’s microbiome. Gut. 2013 Jan;62(1):146-58. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805.

186. Munukka E, Pekkala S, Wiklund P, Rasool O, Borra R, Kong L, Ojanen X, Cheng SM, Roos C, Tuomela S, Alen M, Lahesmaa R, Cheng S. Gut-adipose tissue axis in hepatic fat accumulation in humans. J Hepatol. 2014 Jul;61(1):132-8. doi: 10.1016/j.jhep.2014.02.020.

187. Shenderov BA, Midtvedt T. Epigenomic programing: a future way to health? Microb Ecol Health Dis. 2014 May 8;25. doi: 10.3402/mehd.v25.24145.

188. Sitkin S., Vakhitov T., Tkachenko E., Oreshko L., Zhigalova T. Metabolic dysbiosis concept and its biomarkers in ulcerative colitis and celiac disease. J Crohns Colitis. 2015;9(Suppl 1): S 437. doi: 10.1093/ecco-jcc/jju027.829.

189. Абдурасулова И. Н., Тарасова Е. А., Ермоленко Е. И., Елисеев А. В., Мацулевич А. В., Бисага Г. Н., Скулябин Д. И., Суворов А. Н., Клименко В. М. При рассеянном склерозе изменяется качественный и количественный состав микробиоты кишечника // Медицинский академический журнал. - 2015. - Том 15, № 3. - С. 55-67.

190. Tarasova E., Abdurasulova I., Matsulevich A., Skulyabin D., Bisaga G., Ermolenko E., Suvorov A., Klimenko V. Intestinal microbiota composition in patients with Multiple Sclerosis. Abstracts of 26th ECCMID Congress, the European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Amsterdam, Netherlands, 9-12 April, 2016. ESCMID eLibrary. Abstract 4608. P1001.

191. Kumps A, Duez P, Mardens Y. Metabolic, nutritional, iatrogenic, and artifactual sources of urinary organic acids: a comprehensive table. Clin Chem. 2002 May;48(5):708-17.

192. Вахитов Т. Я. Регуляторные функции бактериальных экзометаболитов на внутрипопуляционном и межвидовом уровнях: Автореф. дис. … д-ра биол. наук: 03.00.23 - биотехнология. - СПб., 2007-40 с.

193. Dai ZL, Wu G, Zhu WY. Amino acid metabolism in intestinal bacteria: links between gut ecology and host health. Front Biosci (Landmark Ed). 2011 Jan 1;16:1768-86.

194. Белобородова Н. В., Байрамов И. Т., Оленин А. Ю., Федотчева Н. И. Экзометаболиты некоторых анаэробных микроорганизмов микрофлоры человека // Биомедицинская химия. - 2011. - Т. 57, № 1. - С. 95-105.

195. Russell WR, Hoyles L, Flint HJ, Dumas ME. Colonic bacterial metabolites and human health. Curr Opin Microbiol. 2013 Jun;16(3):246-54. doi: 10.1016/j.mib.2013.07.002.

196. Захарова Ю. В., Сухих А. С. Хроматографический анализ жирных кислот клеточных стенок бифидобактерий с различной гидрофобностью // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2015. - Т. 15, № 6. вып. 6. - С. 776-783.

197. Richards JL, Yap YA, McLeod KH, Mackay CR, Mariño E. Dietary metabolites and the gut microbiota: an alternative approach to control inflammatory and autoimmune diseases. Clin Transl Immunology. 2016 May 13;5(5): e82. doi: 10.1038/cti.2016.29.

198. Thota VR, Dacha S, Natarajan A, Nerad J. Eggerthella lenta bacteremia in a Crohn’s disease patient after ileocecal resection. Future Microbiol. 2011 May;6(5):595-7. doi: 10.2217/fmb.11.31.

199. Venugopal AA, Szpunar S, Johnson LB. Risk and prognostic factors among patients with bacteremia due to Eggerthella lenta. Anaerobe. 2012 Aug;18(4):475-8. doi: 10.1016/j.anaerobe.2012.05.005.

200. Gardiner BJ, Tai AY, Kotsanas D, Francis MJ, Roberts SA, Ballard SA, Junckerstorff RK, Korman TM. Clinical and microbiological characteristics of Eggerthella lenta bacteremia. J Clin Microbiol. 2015 Feb;53(2):626-35. doi: 10.1128/JCM.02926-14.

201. Hedberg ME, Israelsson A, Moore ER, Svensson-Stadler L, Wai SN, Pietz G, Sandström O, Hernell O, Hammarström ML, Hammarström S. Prevotella jejuni sp. nov., isolated from the small intestine of a child with coeliac disease. Int J Syst Evol Microbiol. 2013 Nov;63(Pt 11):4218-23. doi: 10.1099/ijs.0.052647-0.

202. Sjöberg V, Sandström O, Hedberg M, Hammarström S, Hernell O, Hammarström ML. Intestinal T-cell responses in celiac disease - impact of celiac disease associated bacteria. PLoS One. 2013;8(1): e53414. doi: 10.1371/journal.pone.0053414.

203. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, McGettrick AF, Goel G, Frezza C, Bernard NJ, Kelly B, Foley NH, Zheng L, Gardet A, Tong Z, Jany SS, Corr SC, Haneklaus M, Caffrey BE, Pierce K, Walmsley S, Beasley FC, Cummins E, Nizet V, Whyte M, Taylor CT, Lin H, Masters SL, Gottlieb E, Kelly VP, Clish C, Auron PE, Xavier RJ, O’Neill LA. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature. 2013 Apr 11;496(7444):238-42. doi: 10.1038/nature11986.

204. Mills E, O’Neill LA. Succinate: a metabolic signal in inflammation. Trends Cell Biol. 2014 May;24(5):313-20. doi: 10.1016/j.tcb.2013.11.008.

205. Curtis MM, Hu Z, Klimko C, Narayanan S, Deberardinis R, Sperandio V. The Gut Commensal Bacteroides thetaiotaomicron Exacerbates Enteric Infection through Modification of the Metabolic Landscape. Cell Host Microbe. 2014 Dec 10;16(6):759-69. doi: 10.1016/j.chom.2014.11.005.

206. Sharma U, Upadhyay D, Mewar S, Mishra A, Das P, Gupta SD, Dwivedi SN, Makharia GK, Jagannathan NR. Metabolic abnormalities of gastrointestinal mucosa in celiac disease: An in vitro proton nuclear magnetic resonance spectroscopy study. J Gastroenterol Hepatol. 2015 Oct;30(10):1492-8. doi: 10.1111/jgh.12979.

207. Lampropoulou V, Sergushichev A, Bambouskova M, Nair S, Vincent EE, Loginicheva E, Cervantes-Barragan L, Ma X, Huang SC, Griss T, Weinheimer CJ, Khader S, Randolph GJ, Pearce EJ, Jones RG, Diwan A, Diamond MS, Artyomov MN. Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation. Cell Metab. 2016 Jul 12;24(1):158-66. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.004.

208. Mills EL, Kelly B, Logan A, Costa AS, Varma M, Bryant CE, Tourlomousis P, Däbritz JH, Gottlieb E, Latorre I, Corr SC, McManus G, Ryan D, Jacobs HT, Szibor M, Xavier RJ, Braun T, Frezza C, Murphy MP, O’Neill LA. Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. Cell. 2016 Oct 6;167(2):457-470.e13. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.064.

209. Russell WR, Duncan SH, Scobbie L, Duncan G, Cantlay L, Calder AG, Anderson SE, Flint HJ. Major phenylpropanoid-derived metabolites in the human gut can arise from microbial fermentation of protein. Mol Nutr Food Res. 2013 Mar;57(3):523-35. doi: 10.1002/mnfr.201200594.

210. Qiu Y, Cai G, Su M, Chen T, Liu Y, Xu Y, Ni Y, Zhao A, Cai S, Xu LX, Jia W. Urinary metabonomic study on colorectal cancer. J Proteome Res. 2010 Mar 5;9(3):1627-34. doi: 10.1021/pr901081y.

211. Uchiyama K, Yagi N, Mizushima K, Higashimura Y, Hirai Y, Okayama T, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Ishikawa T, Takagi T, Konishi H, Kuriu Y, Nakanishi M, Otsuji E, Itoh Y, Naito Y. Serum metabolomics analysis for early detection of colorectal cancer. J Gastroenterol. 2017 Jun;52(6):677-694. doi: 10.1007/s00535-016-1261-6.

212. Wolf AM, Wolf D, Rumpold H, Moschen AR, Kaser A, Obrist P, Fuchs D, Brandacher G, Winkler C, Geboes K, Rutgeerts P, Tilg H. Overexpression of indoleamine 2,3-dioxygenase in human inflammatory bowel disease. Clin Immunol. 2004 Oct;113(1):47-55. doi: 10.1016/j.clim.2004.05.004.

213. Torres MI, López-Casado MA, Lorite P, Ríos A. Tryptophan metabolism and indoleamine 2,3-dioxygenase expression in coeliac disease. Clin Exp Immunol. 2007 Jun;148(3):419-24. doi: 10.1111/j.1365-2249.2007.03365.x.

214. Li L, Huang L, Lemos HP, Mautino M, Mellor AL. Altered tryptophan metabolism as a paradigm for good and bad aspects of immune privilege in chronic inflammatory diseases. Front Immunol. 2012 May 11;3:109. doi: 10.3389/fimmu.2012.00109.

215. Lamas B, Richard ML, Leducq V, Pham HP, Michel ML, Da Costa G, Bridonneau C, Jegou S, Hoffmann TW, Natividad JM, Brot L, Taleb S, Couturier-Maillard A, Nion-Larmurier I, Merabtene F, Seksik P, Bourrier A, Cosnes J, Ryffel B, Beaugerie L, Launay JM, Langella P, Xavier RJ, Sokol H. CARD 9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat Med. 2016 Jun;22(6):598-605. doi: 10.1038/nm.4102.

216. Etienne-Mesmin L, Chassaing B, Gewirtz AT. Tryptophan: A gut microbiota-derived metabolites regulating inflammation. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2017 Feb 6;8(1):7-9. doi: 10.4292/wjgpt.v8.i1.7.

217. Assisi RF; GISDI Study Group. Combined butyric acid/mesalazine treatment in ulcerative colitis with mild-moderate activity. Results of a multicentre pilot study. Minerva Gastroenterol Dietol. 2008 Sep;54(3):231-8.


Для цитирования:


Ситкин С.И., Вахитов Т.Я., Ткаченко Е.И., Орешко Л.С., Жигалова Т.Н., Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Авалуева Е.Б., Суворова М.А., Утсаль В.А. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ И ЦЕЛИАКИИ И ЕГО ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ С ПОМОЩЬЮ МАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В КОМБИНАЦИИ С ИНУЛИНОМ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;(6):77-98.

For citation:


Sitkin S.I., Vakhitov T.Y., Tkachenko E.I., Oreshko L.S., Zhigalova T.N., Radchenko V.G., Seliverstov P.V., Avalueva E.B., Suvorova M.A., Utsal V.A. DYSBIOSIS IN ULCERATIVE COLITIS AND CELIAC DISEASE AND ITS THERAPEUTIC CORRECTION BY BUTYRIC ACID PLUS INULIN. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;(6):77-98. (In Russ.)

Просмотров: 332


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1682-8658 (Print)