Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерная к лечению ингибиторами протоновой помпы

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) является актуальной проблемой современной гастроэнтерологии. По данным многочисленных исследований, проведенных с 2000 по 2011 гг., распространенность ГЭРБ колеблется в зависимости от региона мира от 2,5% (в Восточной Азии) до 33,1% (на Ближнем Востоке). При этом, по данным разных авторов, частота неэффективности терапии ГЭРБ может достигать 40%. На сегодняшний день не существует единого и общепринятого во всех профессиональных мировых сообществах определения «рефрактерности». В клинических рекомендациях по диагностике и лечению ГЭРБ Российской Гастроэнтерологической Ассоциации (РГА) под рефрактерностью понимается сохранение типичных симптомов заболевания и/или неполное заживление слизистой оболочки пищевода на фоне приема стандартной дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) 1 раз в день в течение 8 недель. Следует отметить, что о рефрактерной форме ГЭРБ легитимно говорить в том случае, когда диагноз ГЭРБ был верифицирован согласно текущим клиническим рекомендациям, назначено лечение, согласно выявленному фенотипу заболевания, но проводимая терапия сопровождается частичным эффектом. В статье предложены основные принципы ведения пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, рефрактерной к терапии ингибиторами протоновой помпы. Предложен алгоритм выявления и устранения возможных причин рефрактерности с учетом фенотипа заболевания и наличия сопутствующей патологии. Даны рекомендации для применения и трактовки результатов основных инструментальных методов дообследования пациентов с рефрактерным к терапии ИПП течением ГЭРБ.

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерность, комплаенс в лечении, ингибиторы протоновой помпы, прокинетики, урсодезоксихолевая кислота, ребамипид

1. El-Serag H.B., Sweet S., Winchester C.C. et al. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014;63(6):871-80. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304269.

2. Bordin D.S., Abdulkhakov R.A., Osipenko M.F. et al. Multicenter study of gastroesophageal reflux disease symptoms prevalence in outpatients in Russia. Terapevticheskii Arkhiv. 2022;94(1):48-56. (In Russ.) doi: 10.26442/00403660.2022.01.201322.@@ Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А., Осипенко М.Ф. и др. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России. Терапевтический архив. 2022;94(1):48-56. doi: 10.26442/00403660.2022.01.201322.

3. Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S. et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(4):70-97. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97.@@ Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70-97. doi: 0.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97.

4. Yadlapati R., DeLay K. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Med Clin North Am. 2019;103(1):15-27. doi: 10.1016/j. mcna.2018.08.002.

5. Sifrim D., Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut. 2012; 61(9): 1340-54. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301897.

6. Maev I.V., Barkalova E.V., Ovsepyan M.A. et al. Possibilities of pH impedance and high-resolution manometry in managing patients with refractory gastroesophageal reflux disease. Therapeutic Archive. 2017;89(2):76-83. (In Russ.) doi: 10.17116/terarkh201789276-83.@@ Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А. и др. Возможности рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения при ведении пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Терапевтический архив. 2017;89(2):76-83. doi: 10.17116/terarkh201789276-83.

7. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar;108(3):308-28; quiz 329. doi: 10.1038/ajg.2012.444.

8. Albarqouni L., Moynihan R., Clark J. et al. Head of bed elevation to relieve gastroesophageal reflux symptoms: a systematic review. BMC Fam Pract. 2021 Jan 19;22(1):24. doi: 10.1186/s12875-021-01369-0.

9. Ness-Jensen E., Lindam A., Lagergren J. et al. Tobacco smoking cessation and improved gastroesophageal reflux: a prospective population-based cohort study: the HUNT study. Am J Gastroenterol. 2014 Feb;109(2):171-7. doi: 10.1038/ajg.2013.414.

10. Hatlebakk J.G., Katz P.O., Kuo B. et al. Nocturnal gastric acidity and acid breakthrough on different regimens of omeprazole 40 mg daily. Aliment Pharmacol Ther. 1998 Dec;12(12):1235-40. doi: 10.1046/j.1365-2036.1998.00426.x.

11. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut. 2009 Feb;58(2):295-309. doi: 10.1136/gut.2007.145581.

12. Fass R., Gasiorowska A. Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep. 2008 Jun;10(3):252-7. doi: 10.1007/s11894-008-0052-5.

13. Kahrilas P.J., Boeckxstaens G., Smout A.J. Management of the patient with incomplete response to PPI therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Jun;27(3):401-14. doi: 10.1016/j.bpg.2013.06.005.

14. Hillman L., Yadlapati R., Thuluvath A.J. et al. A review of medical therapy for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus. 2017 Sep 1;30(9):1-15. doi: 10.1093/dote/dox055.

15. Approach to refractory gastroesophageal reflux disease in adults. Ronnie Fass, MD https://www.uptodate.com/contents/approach-to-refractory-gastroesophageal-reflux-disease-in-adults Literature review current through: Feb 2024.

16. Zerbib F., Bredenoord A.J., Fass R. et al. ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2021 Apr;33(4): e14075. doi: 10.1111/nmo.14075.

17. Reimer C., Lodrup A.B., Smith G. et al. Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Apr;43(8):899-909. doi: 10.1111/apt.13567.

18. Savarino V., Pace F., Scarpignato C.; Esoxx Study Group. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease - efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5):631-642. doi: 10.1111/apt.13914.

19. Coyle C., Crawford G., Wilkinson J. et al. Randomised clinical trial: addition of alginate-antacid (Gaviscon Double Action) to proton pump inhibitor therapy in patients with breakthrough symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Jun;45(12):1524-1533. doi: 10.1111/apt.14064.

20. Gyawali C.P., Fass R. Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology. 2018 Jan; 154(2):302-318. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.049.

21. Maev I.V., Andreev D.N., Kucheryavyy Y.A. et al. Current achievements in gastroesophageal reflux disease therapy: protecting oesophagus. Therapeutic Archive. 2019;91(8):4-11 (In Russ.) doi: 10.26442/00403660.2019.08.000387.@@ Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. и др. Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию. Терапевтическийархив. 2019;91(8):4-11. doi: 10.26442/00403660.2019.08.000387.

22. Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Ped V.I. et al. Management of patients with digestive diseases during the COVID-19 pandemic: Clinical Practice Guidelines by the Gastroenterological Scientific Society of Russia. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;(7):4-51. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-179-7-4-51.@@ Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Педь В.И. и др. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии COVID-19. Клинические рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;179(7): 4-51. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-179-7-4-51.

23. Williams M.P., Usselmann B., Chilton A. et. Eradication of Helicobacter pylori increases nocturnal intragastric acidity during dosing with rabeprazole, omeprazole, lansoprazole and placebo. Aliment Pharmacol Ther. 2003 Mar 15;17(6):775-83. doi: 10.1046/j.1365-2036.2003.01488.x.

24. Kareva E.N. Rabeprazole through «metabolism - efficiency» prism. RMJ. 2016;(17): 1172-1176. (in Russ).@@ Карева Е.Н. Рабепразол через призму «метаболизм - эффективность». РМЖ. 2016;(17): 1172-1176.

25. Chong E., Ensom M.H. Pharmacogenetics of the proton pump inhibitors: a systematic review. Pharmacotherapy. 2003 Apr;23(4):460-71. doi: 10.1592/phco.23.4.460.32128.

26. Sakai T., Aoyama N., Kita T. et al. CYP2C19 genotype and pharmacokinetics of three proton pump inhibitors in healthy subjects. Pharm Res. 2001 Jun;18(6):721-7. doi: 10.1023/a:1011035007591.

27. Tsukanov V.V., Cherepnin M.A., Vasyutin A.V. et al. Efficacy of rabeprazole (Razo®) in the treatment of various clinical variants of GERD: results from the GERBERA study. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2022;(7):28-35. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-7-28-35.@@ Цуканов В.В., Черепнин М.А., Васютин А.В. и др. Эффективность рабепразола (Разо®) для лечения различных клинических вариантов ГЭРБ: результаты исследования GERBERA. Медицинский совет. 2022;16(7):28-35. doi: 10.21518/2079-701X-2022-16-7-28-35.

28. Klyaritskaya I.L., Balabantseva A.P., Grigorenko Ye.I. et al. Efficacy of Combined Therapy in Gastroesophageal Reflux Disease. Crimean Journal of Internal Diseases. 2014;2 (23) (In Russ.)@@ Кляритская И.Л., Балабанцева А.П., Григоренко Е.И. и др. Эффективность комбинированной терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Крымский терапевтический журнал. 2014;2 (23).

29. Yevsyutina Yu.V., Trukhmanov A.S. The role of esophageal and stomach motility disorders in pathogenesis of gastroesophageal reflux disease.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;(5):10-15. (In Russ.)@@ Евсютина Ю.В., Трухманов А.С. Роль двигательных нарушений пищевода и желудка в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. РЖГГК. 2015;(5):10-15.

30. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. et al. Systematic review: the role of bile acids in the pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and related neoplasia. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(2):146-65. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04709.x.

31. Tsukanov V.V., Onuchina E.V., Kasparov E.V. et al. The experience of prolonged therapy of patients with Barrett’s esophagus. Pharmateca. 2015;(2): 62-65. (In Russ.)@@ Цуканов В.В., Онучина Е.В., Каспаров Э.В. и др. Опыт длительной терапии пациентов с пищеводом Барретта. Фарматека. 2015;(2): 62-65.

32. Itopride: Uses, interactions, mechanism of action | DrugBank Online. Accessed August 29, 2021. https://go.drugbank.com/drugs/DB04924.

33. Ezzat W.F., Fawaz S.A., Fathey H. et al. Virtue of adding prokinetics to proton pump inhibitors in the treatment of laryngopharyngeal reflux disease: prospective study. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Aug;40(4):350-6.

34. Huang X., Lv B., Zhang S. et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2012 Dec 28;18(48):7371-7. doi: 10.3748/wjg.v18.i48.7371.

35. Johnson A.G. Domperidone in the treatment of gastroesophageal reflux disease. In: C Scarpignato, ed. Advances in Drug Therapy of Gastroesophageal Reflux Disease, vol. 20. Front Gastrointestinal Research. Karger; 1992: 45-53.

36. Zamani N.F., Sjahid A.S., Tuan Kamauzaman T.H. et al. Efficacy and Safety of Domperidone in Combination with Proton Pump Inhibitors in Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. J Clin Med. 2022 Sep 7;11(18):5268. doi: 10.3390/jcm11185268.

37. Bor S., Demir M., Ozdemir O. et al. A meta-analysis on the cardiac safety profile of domperidone compared to metoclopramide. United European Gastroenterol J. 2018 Nov;6(9):1331-1346. doi: 10.1177/2050640618799153.

38. Yamashita H., Okada A., Naora K. et al. Adding Acotiamide to Gastric Acid Inhibitors Is Effective for Treating Refractory Symptoms in Patients with Non-erosive Reflux Disease. Dig Dis Sci. 2019 Mar;64(3):823-831. doi: 10.1007/s10620-018-5377-9.

39. Dicheva D.T., Andreyev D.N., Ulyankina Ye.V.Intersection Syndrome of Gastroesophageal Reflux Disease, Functional Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome: Pathogenetic Links and Approaches to Therapy. Effektivnaya farmakoterapiya. 2019;15(36):64-70.@@ Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Ульянкина Е.В. Синдром перекреста ГЭРБ, функциональной диспепсии и СРК: патогенетические связи и подходы к терапии. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(36):64-70.

40. Tsukanov V.V., Vasyutin A.V., Tonkikh Yu.L. Modern Aspects of Diagnosis and Treatment of Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Doctor.Ru. 2022;21(6): 35-40. (in Russ.) doi: 10.31550/1727-2378-2022-21-6-35-40.@@ Цуканов В.В., Васютин А.В., Тонких Ю.Л. Современные аспекты диагностики и лечения рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Доктор.Ру. 2022;21(6):35-40. doi: 10.31550/1727-2378-2022-21-6-35-40.

41. [Eosinophilic esophagitis]. Clinical guidelines Ministry of Health of the Russian Federation 2022. 2022: 64 p. (in Russ.) (Available at: https://www.rnmot.ru/public/uploads/RNMOT/clinical/2022/Клин_pекомендации_Эоз_11_12_2022.pdf Accessed: 05.02.2024.) @@ Эозинофильный эзофагит. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ 2022 года. 2022. 64с. https://www.rnmot.ru/public/uploads/RNMOT/clinical/2022/Клин_pекомендации_Эоз_11_12_2022.pdf

42. Tack J., Pandolfino J.E. Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology. 2018 Jan;154(2):277-288. doi: 10.1053/j.gastro.2017.09.047.

43. Siegal S.R., Dolan J.P., Hunter J.G. Modern diagnosis and treatment of hiatal hernias. Langenbecks Arch Surg. 2017 Dec;402(8):1145-1151. doi: 10.1007/s00423-017-1606-5.