Молекулярный канцерогенез желудка: формирование протуморогенной среды при наследственных нарушениях (дисплазиях) соединительной ткани - Часть II

Проведён обзор современной отечественной и зарубежной литературы (PubMed/eLibrary/Scopus) с интеграцией собственных наблюдений за последние 20 лет. Подробно рассмотрены молекулярные механизмы формирования протуморогенной стромы желудка, включая случаи наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), таких как синдром Марфана и марфаноподобные фенотипы (недифференцированные дисплазии соединительной ткани). Обсуждаются молекулярные механизмы сигнального пути TGF-β, сопровождаемые переключением его активности с супрессорных на проонкогенные эффекты: трансдифференцировка фибробластов и эндотелиальных клеток в опухоль-ассоциированные фибробласты (α-SMA⁺ миофибробласты), активация эпителиально- и эндотелиально-мезенхимального перехода, стимуляция ангио- и лимфангиогенеза, а также формирование иммуносупрессивного опухевого микроокружения. Детально представлено ремоделирование стромы желудка в направлении ННСТ-протуморогенного фенотипа, включая результаты авторских исследований (иммуногистохимическая оценка экспрессии TGF-β1, α-SMA и коллагена III), подтверждающие ключевую роль TGF-β-опосредованного фиброгенеза в формировании уникальной модели раннего этапа молекулярного ННСТ-канцерогенеза желудка. В части II представлены данные, подтверждающие, что конститутивная гиперактивация сигнального пути TGF-β при ННСТ сопровождается изменением функциональной активности основных стромальных клеточных популяций, приводя к нарушению эпителиальной реституции, патологическому ремоделированию внеклеточного матрикса и раннему формированию фиброзных изменений слизистой оболочки желудка. Гиперэкспрессия TGF-β1 преимущественно в субэпителиальной строме ассоциировалась с увеличением α-SMA⁺ клеток (r≈0,74; p<0,05) и накоплением коллагена III (r≈0,3; p<0,02). Повышенная «ригидность» соединительнотканного матрикса, в свою очередь, усиливает механотрансдукцию и активацию TGF-β, замыкая самоподдерживающийся цикл стромальной активации. Рассматриваемые изменения формируют морфогенетический вариант хронического гастрита с признаками ранней неопластической трансформации слизистой - мультифокальной атрофией и кишечной метаплазией, характеризующийся у пациентов с ННСТ в молодом возрасте фиброзным перигландулярно-субэпителиальным паттерном, способствующим ускоренному развитию каскада Correa при H. pylori-негативном статусе. Отмечены приоритеты трансляционных исследований, подтверждающих необходимость валидации TGF-β и связанных биомаркеров как предикторов риска, что открывает перспективы для раннего скрининга, профилактики и разработки таргетной терапии.

рак желудка, молекулярный канцерогенез, наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ), недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ), синдром Марфана, TGF-β, α-SMA, миофибробласты, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF), коллаген III, ремоделирование стромы и внеклеточного матрикса (ВКМ), микроокружение опухоли (TME), эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), эндотелиально-мезенхимальный переход (ЭндоМП), ангиогенез, лимфангиогенез, фиброз, атрофия слизистой оболочки желудка, кишечная метаплазия, дисплазия, иммуносупрессия, каскад Correa, H. pylori-негативный гастрит

1. Jogendra Singh P., et al. Cancer-associated fibroblasts: immunosuppressive crosstalk with tumor-infiltrating immune cells and implications for therapeutic resistance. Cancers. 2025;17(15):2484. doi: 10.3390/cancers17152484.

2. Tauriello DVF, Sancho E, Batlle E. Overcoming TGF-β-mediated immune evasion in cancer. Nat Rev Cancer. 2022;22(1):25-44. doi: 10.1038/s41568-021-00413-6.

3. Oleinik EK, Shibaev MI, Ignatiev KS, Oleinik VM, Zhulai GA. Tumor microenvironment: the formation of the immune profile. Medical Immunology. (Russia). 2020;22(2):207-220. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-TMT-1909.@@ Олейник Е. К., Шибаев М. И., Игнатьев К. С., Олейник В. М., Жулай Г. А. Микроокружение опухоли: формирование иммунного профиля. Медицинская иммунология. 2020;22(2):207-220. doi: 10.15789/1563-0625-TMT-1909.

4. Achyut BR, Yang L. Transforming growth factor-beta in the gastrointestinal and hepatic tumor microenvironment. Gastroenterology. 2011;141(4):1167-1178.

5. Otranto M, Sarrazy V, Bonté F, Hinz B, Gabbiani G, Desmoulière A. The role of the myofibroblast in tumor stroma remodeling. Cell Adhes Migr. 2012;6(3):203-219. doi: 10.4161/cam.20377.

6. Veen LM, Skrabanja TLP, Derks S, de Gruijl TD, Bijlsma MF, van Laarhoven HWM. The role of transforming growth factor β in upper gastrointestinal cancers: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2021;99:102285. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102285.

7. Kalluri R. The biology and function of fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer. 2016;16(9):582-598. doi: 10.1038/nrc.2016.73.

8. Hasegawa T, Yashiro M, Nishii T, Matsuoka J, Fuyuhiro Y, Morisaki T, et al. Cancer-associated fibroblasts might sustain the stemness of scirrhous gastric cancer cells via transforming growth factor-β signaling.Int J Cancer. 2014;134(8):1785-1795. doi: 10.1002/ijc.28515.

9. Rudoy AS, Moskalev AV. Exosomes of stem cells in the pathophysiology of cardiovascular diseases. Vestn Ross Voenno-Med Akad. 2024;26(1):113-128. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Москалёв А. В. Экзосомы стволовых клеток в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2024;26(1):113-128.

10. Zeisberg EM, Potenta S, Xie L, Zeisberg M, Kalluri R. Discovery of endothelial-to-mesenchymal transition as a source for carcinoma-associated fibroblasts. Cancer Res. 2007;67(21):10123-10128. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-3127.

11. Padua D, et al. TGF-β primes breast tumors for lung metastasis seeding through angiopoietin-like 4. Cell. 2008;133(1):66-77. doi: 10.1016/j.cell.2008.01.046.

12. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(3):178-196. doi: 10.1038/nrm3758.

13. Nieto MA, Huang RY, Jackson RA, Thiery JP. EMT: 2016. Cell. 2016;166(1):21-45. doi: 10.1016/j.cell.2016.06.028.

14. Abelev GI, Eraiser TL. Epithelial-mesenchymal transition and tumor progression. Oncology. 2014;16(3):10-21. (In Russ.)@@ Абелев Г. И., Эрайзер Т. Л. Эпителиально-мезенхимальный переход и опухолевая прогрессия. Онкология. 2014;16(3):10-21.

15. Zhou YN, Xu CP, Han B, Li M, Qiao L, Fang DC, et al. Expression of E-cadherin and β-catenin in gastric carcinoma and correlation with clinicopathological features and survival. World J Gastroenterol. 2002;8(6):987-993. doi: 10.3748/wjg.v8.i6.987.

16. Velapasamy S, Dawson K, Candido-Bento L, Lai K, Tan B, Khoo BY, et al. TGF-β1 promotes tumour progression by inducing EMT, migration, invasion, metastasis, angiogenesis and immune suppression. Cancers (Basel). 2018;10(8):247. doi: 10.3390/cancers10080247.

17. He Y, Rajantie I, Pajusola K, Jeltsch M, Holopainen T, Yla-Herttuala S, et al. VEGFR-3-mediated lymphatic endothelium activation is crucial for tumor entry and lymphatic spread. Cancer Res. 2005;65(11):4739-4746. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-4576.

18. Pak KH, Park KC, Cheong JH. VEGF-C induced by TGF-β1 signaling in gastric cancer enhances tumor-induced lymphangiogenesis. BMC Cancer. 2019;19(1):799. doi: 10.1186/s12885-019-5972-y.

19. Rodón J, Carducci MA, Sepulveda-Sánchez JM, Azaro A, Calvo E, Seoane J, et al. PK/PD and biomarker evaluation of TGF-β receptor I kinase inhibitor galunisertib: phase 1 in advanced cancer. Invest New Drugs. 2015;33(2):357-370. doi: 10.1007/s10637-015-0192-4.

20. Wilson TJ, et al. Cathepsin G-mediated enhanced TGF-β signaling promotes angiogenesis via upregulation of VEGF and MCP-1. Cancer Lett. 2010;288(2):162-169. doi: 10.1016/j.canlet.2009.07.020.

21. Mutoh H, Sashikawa M, Hayakawa H, Sugano K. Monocyte chemoattractant protein-1 is generated via TGF-β by myofibroblasts in gastric intestinal metaplasia and carcinoma without H. pylori infection. Cancer Sci. 2010;101(8):1783-1789. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01609.x.

22. Uryvaev A. M. [Clinical and morphological features of chronic gastritis in young patients with Marfan syndrome and Marfan-like phenotype]. Diss… Med Science. Minsk; 2017. 22 p. (In Russ.)@@ Урываев А. М. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита у молодых пациентов с синдромом Марфана и марфаноподобным фенотипом: автореф. дис. Минск; 2017. 22 с.

23. Rudoy AS, Letkovskaya TA, Uryvaev AM, Reutsky IP. Role of TGF-β induction and gastrointestinal myofibroblasts in the pathomorphogenesis of chronic gastritis in patients with Marfan syndrome and Marfan-like states. Eksp Klin Gastroenterol. 2016;(6):14-18. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Летковская Т. А., Урываев А. М., Реуцкий И. П. Роль TGF-β-индукции и гастроинтестинальных миофибробластов в патоморфогенезе хронического гастрита при синдроме Марфана и марфаноподобных состояниях. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016;(6):14-18.

24. Rudoy AS, Uryvaev AM. Patogenetic mechanisms of development of precancerous changes in the stomach in patients with Marfan syndrome. Terapiya. 2020;(6):71-81. (in Russ.) doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Патогенетические механизмы развития предраковых изменений желудка у пациентов с синдромом Марфана. Терапия. 2020;(6):71-81. doi: 10.18565/therapy.2020.6.71-81.

25. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Cancer-associated fibroblasts induce antigen-specific deletion of CD8+ T cells to protect tumour cells. Nat Commun. 2018;9(1):948. doi: 10.1038/s41467-018-03347-0.

26. Hinshaw DC, Shevde LA. The tumor microenvironment innately modulates cancer progression. Cancer Res. 2019;79(18):4557-4566. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962.

27. Sun Y, Liu YQ, Feng GS, Li JY. [Role of transforming growth factor beta1 in the development of atrophic gastritis]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009;41(6):635-639. Chinese. PMID:20019772.

28. Carthy JM. TGFβ signaling and control of myofibroblast differentiation: implications for chronic inflammatory disorders. J Cell Physiol. 2018;233(1):98-106. doi: 10.1002/jcp.25879.

29. Su C-Q, Qiu H, Zhang Y. Localization of keratin mRNA and collagen I mRNA in gastric cancer by in situ hybridization and hybridization electron microscopy. World J Gastroenterol. 1999;5(6):527-530. doi: 10.3748/wjg.v5.i6.527.

30. Arnason T, Brown I, Goldsmith JD, et al. Collagenous gastritis: a morphologic and immunohistochemical study of 40 patients. Mod Pathol. 2015;28(4):533-544. doi: 10.1038/modpathol.2014.119.

31. Mandaliya R, DiMarino AJ, Abraham S, Burkart A, Cohen S. Collagenous gastritis: a rare disorder in search of a disease. Gastroenterol Res. 2013;6(4):139-144. doi: 10.4021/gr564w.

32. Kamimura K, Kobayashi M, Sato Y, Aoyagi Y. Collagenous gastritis: review. World J Gastrointest Endosc. 2015;7(3): 265-273. doi: 10.4253/wjge.v7.i3.265.

33. Zhou Z-H, Ji C-D, Xiao H-L, Zhao H-B, Cui Y-H, Bian X-W. Reorganized collagen in the tumor microenvironment of gastric cancer and its association with prognosis. J Cancer. 2017;8(8):1466-1476. doi: 10.7150/jca.18466.

34. Almici E, Arshakyan M, Carrasco J-L, et al. Quantitative image analysis of fibrillar collagens reveals novel diagnostic and prognostic biomarkers and histotype-dependent aberrant mechanobiology in lung cancer. Mod Pathol. 2023;36(7):100155. doi: 10.1016/j.modpat.2023.100155.

35. Rudoy A. S. [Diseases of the upper gastrointestinal tract]. Diss… med Science. Saint Petersburg: S. M. Kirov Military Medical Academy; 2009. 49 p. (In Russ.)@@ Рудой А. С. Заболевания верхних отделов ЖКТ у молодых взрослых с ННСТ: автореферат диссертации. Санкт-Петербург: ВМА им. С. М. Кирова; 2009. 49 с.

36. Rudoy A. S., Uryvaev A. M. Functional dyspepsia… Pediatr (St Petersburg). 2016;7(3):76-83. (In Russ.)@@ Рудой А. С., Урываев А. М. Функциональная диспепсия… Педиатр. 2016;7(3):76-83.

37. Kim S-H, Lee S-H, Choi Y-L. et al. Extensive alteration in TGF-β pathway and TP53 along gastric dysplasia-carcinoma sequence. Histol Histopathol. 2008;23(11):1439-1452. doi: 10.14670/HH-23.1439.

38. Moskalev AV, Rudoy AS, Apchel VYa. Molecular mechanisms… Vestn Ross Voenno-Med Akad. 2015;(3):83-88. (In Russ.)@@ Москалёв А. В., Рудой А. С., Апчел В. Я. Молекулярные механизмы… Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2015;(3):83-88.

39. Guo W, Dong Z, Guo Y, Kuang G, Yang Z, Shan B. Concordant repression… Mol Biol Rep. 2012;39(10):9453-9462. doi: 10.1007/s11033-012-1810-x.

40. Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature. 2003;425(6958):577-584. doi: 10.1038/nature02006.