Факторы риска тяжелого фиброза при неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа

Цель исследования. Изучить факторы риска тяжелого фиброза при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, во взаимосвязи с содержанием витамина D в крови. Материалы и методы. Обследован 171 больной НАЖБП и сахарным диабетом 2 типа (140 женщин, 31 мужчина), в возрасте от 31 до 69 лет. Сывороточные уровни витамина D определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа. Выраженность фиброза печени оценивалась с помощью транзиентной эластометрии. Результаты. У больных НАЖБП, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, фиброз печени F3-4 выявлен в 14,1% случаев и был связан с показателями окружности талии ≥ 118 см, уровнями тромбоцитов ≤ 225х109/л, общего холестерина ≥ 7,92 ммоль/л, триглицеридов ≥ 2,5 ммоль/л, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ) ≥ 37 ед/л, щелочной фосфатазы ≥ 64 ед/л, прямого билирубина ≤ 1,3 мкмоль/л, витамина D ≤ 13,0 нг/мл, а также с наличием гипертриглицеридемии. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимыми предикторами фиброза печени F3-4 были содержание в крови ГГТ, триглицеридов, тромбоцитов и витамина D. Комбинация этих признаков в прогнозировании тяжелого фиброза/цирроза имела чувствительность 70,8% и специфичность 95,6%. Заключение. Таким образом, уровни триглицеридов, тромбоцитов и витамина D в крови, а также активность ГГТ ассоциированы с фиброзом F3-4 при НАЖБП у больных сахарным диабетом 2 типа, что, надо полагать, связано с их участием в процессах повреждения, воспаления и фиброгенеза печени.

неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2 типа, фиброз печени, витамин D

1. European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes, European Association for the Study of Obesity et al. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD): Executive Summary. Diabetologia. 2024; 67 (11): 2375-2392. doi: 10.1007/s00125-024-06258-6.

2. Wong V.-S., Ekstedt M., Wong G.-H. et al. Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD. J. Hepatol. 2023; 79 (3): 842-852. doi: 10.1016/j.jhep.2023.04.036.

3. Castera L., Cusi K. Diabetes and cirrhosis: current concepts on diagnosis and management. Hepatology. 2023; 77 (6): 2128-2146. doi: 10.1097/HEP.0000000000000263.

4. Demir M., Deyneli O., Yılmaz Y. Screening for hepatic fibrosis and steatosis in Turkish patients with type 2 diabetes mellitus: a transient elastography study. Turk. J. Gastroenterol. 2019; 30: 266-270. doi: 10.5152/tjg.2018.18559.

5. Diaconu C. T., Guja C. Nonalcoholic fatty liver disease and its complex relation with type 2 diabetes mellitus-from prevalence to diagnostic approach and treatment strategies. J. Clin. Med. 2022; 11 (17): 5144. doi: 10.3390/jcm11175144.

6. Ajmera V., Cepin S., Tesfai K. et al. A prospective study on the prevalence of NAFLD, advanced fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma in people with type 2 diabetes. J. Hepatol. 2023; 78 (3): 471-478. doi: 10.1016/j.jhep.2022.11.010.

7. Castera L., Laouenan C., Vallet-Pichard A. et al. High prevalence of NASH and advanced fibrosis in type 2 diabetes: a prospective study of 330 outpatients undergoing liver biopsies for elevated ALT, using a low threshold. Diabetes. Care. 2023; 46 (7): 1354-1362. doi: 10.2337/dc22-2048.

8. Luukkonen P. K., Qadri S., Ahlholm N. et al. Distinct contributions of metabolic dysfunction and genetic risk factors in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol. 2022; 76 (3): 526-535. doi: 10.1016/j.jhep.2021.10.013.

9. Hatano Y., VanWagner L. B., Carnethon M. R. et al. Racial difference in the association between non-alcoholic fatty liver disease and incident type 2 diabetes: findings from the CARDIA study. Diabetologia. 2023; 66 (7): 1235-1246. doi: 10.1007/s00125-023-05903-w.

10. Oh J., Riek A. E., Bauerle K. T. et al. Embryonic vitamin D deficiency programs hematopoietic stem cells to induce type 2 diabetes. Nat.Commun. 2023; 14 (1): 3278. doi: 10.1038/s41467-023-38849-z.

11. Taderegew M. M., Woldeamanuel G. G., Wondie A. et al. Vitamin D deficiency and its associated factors among patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2023; 13: e075607. doi: 10.1136/bmjopen-2023-075607.

12. Chen X., Wan Z., Geng T. et al. Vitamin D status, vitamin D receptor polymorphisms, and risk of microvascular complications among individuals with type 2 diabetes: a prospective study. Diabetes. Care. 2023; 46 (2): 270-277. doi: 10.2337/dc22-0513.

13. Yuan S., Larsson S. C. Inverse association between serum 25-hydroxyvitamin D and nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2023; 21: 398-405. doi: 10.1016/j.cgh.2022.01.021.

14. Saberi B., Dadabhai A. S., Nanavati J. et al. Vitamin D levels do not predict the stage of hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a PRISMA compliant systematic review and meta-analysis of pooled data. World J. Hepatol. 2018; 10 (1): 142-154. doi: 10.4254/wjh.v10.i1.142.

15. Poustchi H., Alaei-Shahmiri F., Aghili R. et al. Hepatic steatosis and fibrosis in type 2 diabetes: a risk-based approach to targeted screening. Arch. Iran. Med. 2021; 24 (3): 177-186. doi: 10.34172/aim.2021.28.

16. Chen K., Sng W. K., Quah J. H.-M. et al. Clinical spectrum of non-alcoholic fatty liver disease in patients with diabetes mellitus. PLoS One. 2020; 15 (8): e0236977. doi: 10.1371/journal.pone.0236977.

17. Alfadda A. A., Sherbeeni S. M., Alqutub A. N. et al. Transient elastography for the prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Saudi. J. Gastroenterol. 2022; 28: 426-433. doi: 10.4103/sjg.sjg_73_22.

18. Tuong T. T.K., Tran D. K., Phu P. Q.T. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes: evaluation of hepatic fibrosis and steatosis using Fibroscan. Diagnostics. 2020; 10: 159. doi: 10.3390/diagnostics10030159.

19. Yu H., Su X., Tao W. et al. Prevalence and characteristics of liver steatosis and fibrosis in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients: a cross-sectional study in populations of eastern China. BMJ Open. 2024; 14: e087550. doi: 10.1136/bmjopen-2024-087550.

20. Ciardullo S., Monti T., Perseghin G. High prevalence of advanced liver fibrosis assessed by transient elastography among U.S. adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2021; 44 (2): 519-525. doi: 10.2337/dc20-1778.

21. Younossi Z. M., Golabi P., de Avila L. et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J. Hepatol. 2019; 71 (4): 793-801. doi: 10.1016/j.jhep.2019.06.021.

22. Huang N., Su X., Yu T. et al. Serum 25-hydroxy vitamin D level is associated with elastography-detected liver fibrosis in patients with type 2 diabetes mellitus in China. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1420088. doi: 10.3389/fendo.2024.1420088.

23. Ciardullo S., Muraca E., Cannistraci R. et al. Low 25 (OH) vitamin D levels are associated with increased prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and significant liver fibrosis. Diabetes Metab. Res. Rev. 2023; 39 (5): e3628. doi: 10.1002/dmrr.3628.

24. Xing Y., Cheng T., Zhou F., Ma H. The association between vitamin D and type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease: an observational cross-sectional study. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2022; 15: 269-280. doi: 10.2147/DMSO.S348870.

25. Zhang Y., Li J., Ni Y. et al. Correlational study on the levels of 25-hydroxyvitamin D and non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients. BMC Endocrine Disorders. 2021; 21: 100. doi: 10.1186/s12902-021-00762-1.

26. Fang J.-X., Han Y., Meng J. et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver and progressive fibrosis and serum 25-hydroxy vitamin D in patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Endocrine Disorders. 2024; 24: 108. doi: 10.1186/s12902-024-01640-2.

27. Cai J., Zhang Z., Liu J. et al. Correlation between serum 25-OH vitamin D expression and non-alcoholic fatty liver disease. Exp. Ther. Med. 2020; 19 (3): 1681-1686. doi: 10.3892/etm.2020.8411

28. Stefan N., Schick F., Birkenfeld A. L. et al. The role of hepatokines in NAFLD. Cell. Metab. 2023; 35 (2): 236-252. doi: 10.1016/j.cmet.2023.01.006.

29. Li Y., Qin M., Zhong W. et al. RAGE promotes dysregulation of iron and lipid metabolism in alcoholic liver disease. Redox. Biol. 2023; 59: 102559. doi: 10.1016/j.redox.2022.102559.

30. Gong L., Wei F., Gonzalez F. J. et al. Hepatic fibrosis: targeting peroxisome proliferator-activated receptor alpha from mechanism to medicines. Hepatology. 2023; 78 (5): 1625-1653. doi: 10.1097/HEP.0000000000000182.

31. Du T., Xiang L., Zhang J. et al. Vitamin D improves hepatic steatosis in NAFLD via regulation of fatty acid uptake and b-oxidation. Front Endocrinol. 2023; 14 (8): 1138078. doi: 10.3389/fendo.2023.1138078.

32. Yagoda A. V., Koroy P. V., Slyadnev S. A. positive correlation of the level of molecules of superfamily immunoglobulins icam-1, vcam-1 and pecam-1 with the index of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017; (2):45-51. (In Russ.)@@ Ягода А. В., Корой П. В., Сляднев С. А. Положительная корреляция уровня молекул суперсемейства иммуноглобулинов ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 с показателями индекса фиброза при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 138 (2):45-51.

33. Andrade T. G., Xavier L. C.D., Souza F. F., Araújo R. C. Risk predictors of advanced hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease - a survey in a university hospital in Brazil. Arch. Endocrinol. Metab. 2022; 66 (6): 823-830. doi: 10.20945/2359-3997000000514.

34. Balaphas A., Meyer J., Sadoul K. et al. Platelets and platelet-derived extracellular vesicles in liver physiology and disease. Hepatol.Commun. 2019; 3 (7): 855-866. doi: 10.1002/hep4.1358.

35. Zhong L.-K., Zhang G., Lu S.-Y. et al. The value of platelet count in evaluating the degree of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. J. Clin. Lab. Anal. 2020; 34 (7): e23270. doi: 10.1002/jcla.23270.

36. Mussbacher M., Brunnthaler L., Panhuber A. et al. Till death do us part - the multifaceted role of platelets in liver diseases.Int. J. Mol. Sci. 2021; 22: 3113. doi: 10.3390/ijms22063113.

37. Lu W., Li X., Liu N. et al. Vitamin D alleviates liver fibrosis by inhibiting histidine-rich calcium binding protein (HRC). Chem. Biol.Interact. 2021; 334: 109355. doi: 10.1016/j.cbi.2020.109355.

38. Roth C. L., Elfers C. T., Figlewicz D. P. et al. Vitamin D deficiency in obese rats exacerbates nonalcoholic fatty liver disease and increases hepatic resistin and toll-like receptor activation. Hepatology. 2012; 55 (4): 1103-1111. doi: 10.1002/hep.24737.

39. Kwok R. M., Torres D. M., Harrison S. A. Vitamin D and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): is it more than just an association? Hepatology. 2013; 58: 1166-1174. doi: 10.1002/hep.26390.Evividissulto es C. Dium.