Полиморфизмы rs1800795 гена IL6 и rs5275 гена PTGS2: роль в развитии острого билиарного и алкогольно-алиментарного панкреатита

Целью исследования: выявление роли носительства однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1800795 (-174G/C) гена интерлейкина-6 (IL6) и ОНП rs5275 (+8473T/C) гена циклооксигеназы-2 PTGS2 в развитии острого панкреатита. Материалы и методы: В проведенном когортном исследовании принимали участие 296 человек с диагнозом острый панкреатит (ОП) (41,89% мужчин, средний возраст 44,3±12,6 лет). Больные с легкой степенью тяжести ОП - 103 (34,79%) человек, средней степенью тяжести ОП - 110 (37,16%) человека, тяжелой степенью тяжести ОП - 83 (28,05%) человека. Группа контроля составила 78 человек. Методом ПЦР в режиме реального времени определяли частоту встречаемости ОНП rs1800795 (-174G/C) гена интерлейкина-6 IL6 и ОНП rs5275 (+8473T/C) гена циклооксигеназы-2 PTGS2 у больных ОП с различными степенями тяжести. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы MS Excel for Windows и пакета программ STATISTICA 10.0. Результаты: Было выявлено, что при сравнении частот аллелей у пациентов всех степеней тяжести с группой контроля носительство как рискового вариантного аллеля G (rs1800795 (-174G/C) гена интерлейкина-6) (ОШ 2,334; 95% ДИ 1,611-3,381; p <0,001), так и гомозиготного GG (ОШ 6,713; 95% ДИ 2,957-15,242; p <0,001) генотипов можно рассматривать как фактор риска для развития острого панкреатита. Cравнение частот аллелей пациентов группы с тяжелой степенью тяжести ОП и группы контроля позволило установить, что носительство как рискового вариантного аллеля G (rs1800795 (-174G/C) гена интерлейкина-6) (ОШ 2,320; 95% ДИ 1,435-3,750; p <0,001), так и гомозиготного GG (ОШ 7,607; 95% ДИ 3,023-19,146; p <0,001) генотипа можно рассматривать как фактор риска развития тяжелого течения острого панкреатита. При сравнении частот аллелей у пациентов всех степеней тяжести с контролем носительство рискового вариантного аллеля G гена PTGS2 (COX-2) (ОШ 1,588; 95% ДИ 1,063-2,282; p = 0,023), является фактором риска для развития ОП. При сравнении группы пациентов с тяжелой степенью тяжести ОП и группы контроля: носительство рискового вариантного аллеля G (ОШ 1,813; 95% ДИ 1,117-2,942; p =0,016), можно рассматривать как фактор риска для развития тяжелого течения острого панкреатита. Заключение: Таким образом, у жителей г. Красноярска носительство как rs1800795 (-174G/C) гена IL6, так и rs5275 (+8473T/C) гена PTGS2 может служить предиктором развития ОП и тяжелого течения заболевания.

острый панкреатит, олигонуклеотидные полиморфизмы, генетическая предрасположенность, тяжелый острый панкреатит, полиморфизм генов, интерлейкины

1. Petrov M.S., Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2019; 16:175-184. doi: 10.1038/s41575-018-0087-5.

2. Malli A., Li F., Conwell D.L., Cruz-Monserrate Z., Hussan H., Krishna S.G. The Burden of Systemic Adiposity on Pancreatic Disease: Acute Pancreatitis, Non-Alcoholic Fatty Pancreas Disease, and Pancreatic Cancer. JOP. 2017;18(5):365-368.

3. Park W., Chawla A., O’Reilly E.M. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027.

4. Wertheim-Tysarowska, K., Oracz, G., Rygiel, A.M. Genetic risk factors in early-onset nonalcoholic chronic pancreatitis: an update. Genes. 2021; 12(5):785. doi: 10.3390/genes12050785.

5. Huang Z., Ma, X., Jia, X. et al. Prevention of severe acute pancreatitis with cyclooxygenase-2 inhibitors: a randomized controlled clinical trial. American Journal of Gastroenterology. 2020; 115(3):473-480. doi: 10.14309/ajg.0000000000000529.

6. Li G., Chen H., Liu L. et al. Role of Interleukin-17 in acute pancreatitis. Frontiers in Immunology. 2021; 12:674803. doi: 10.3389/fimmu.2021.674803.

7. Samgina T.A. Prediction of the course and outcome of acute alcoholic and alimental pancreatitis taking into account the genetic status of the patient by the polymorphic loci rs11546155 and rs6119534 of the GGT7 gene. Experimental and clinical gastroenterology. 2022;204(8): 35-40. (in Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-204-8-35-40.@@ Самгина Т.А. Прогнозирование течения и исхода острого алкогольно- алиментарного панкреатита с учетом генетического статуса пациента по полиморфным локусам rs11546155 и rs6119534 гена GGT7. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;204(8): 35-40. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-204-8-35-40.

8. Van den Berg F.F., Kempeneers M.A., van Santvoort H.C., Zwinderman A.H., Issa Y., Boermeester M.A. Meta-analysis and field synopsis of genetic variants associated with the risk and severity of acute pancreatitis. BJS Open. 2020; 4(1):3-15. doi: 10.1002/bjs5.50231.

9. Ściskalska M., Milnerowicz H. Activity of glutathione S-transferase and its π isoenzyme in the context of single nucleotide polymorphism in the GSTP1 gene (rs1695) and tobacco smoke exposure in the patients with acute pancreatitis and healthy subjects. Biomed Pharmacother. 2021 Aug;140:111589. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111589.

10. Kim J.G., Chae Y.S., Sohn S.K. et al. Prostaglandin synthase 2/cyclooxygenase 2 (PTGS2/COX2) 8473T>C polymorphism associated with prognosis for patients with colorectal cancer treated with capecitabine and oxaliplatin. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Oct;64(5):953-60. doi: 10.1007/s00280-009-0947-3.

11. Fishman D., Faulds G., Jeffery R. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest. 1998 Oct 1;102(7):1369-76. doi: 10.1172/JCI2629.

12. Acute pancreatitis: clinical guidelines. ROH. 2020: 38. (in Russ.) Available at: http://общество-хирургов.рф/stranica-pravlenija/unkr/urgentnaja-abdominalnaja-hirurgija/nacionalnye-klinicheskie-rekomendaci-po-ostromu-pankreatitu.html (Accessed: 12.06.23)@@ Острый панкреатит: клинические рекомендации. РОХ. 2020: 38. http://общество-хирургов.рф/stranica-pravlenija/unkr/urgentnaja-abdominalnaja-hirurgija/nacionalnye-klinicheskie-rekomendaci-po-ostromu-pankreatitu.html (дата обращения 12.06.23)

13. Habtezion A., Gukovskaya A.S., Pandol S.J. Acute Pancreatitis: A Multifaceted Set of Organelle and Cellular Interactions. Gastroenterology. 2019;156(7):1941-1950.

14. Gómez-Cambronero L.G., Sabater L., Pereda J., Cassinello N., Camps B., Viña J., Sastre J. Role of cytokines and oxidative stress in the pathophysiology of acute pancreatitis: therapeutical implications. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2002;1(4):393-403.

15. Verma S., Verma S., Khan F.H. et al. Genetic polymorphisms of IL6 gene -174G > C and -597G > A are associated with the risk of COVID-19 severity.Int J Immunogenet. 2023;50(1):5-11.

16. Yao C., Narumiya S. Prostaglandin-cytokine crosstalk in chronic inflammation. British Journal of Pharmacology. 2019; 176(3):337-354. doi: 10.1111/bph.14530.

17. Kerget F., Kerget B. Frequency of Interleukin-6 rs1800795 (-174G/C) and rs1800797 (-597G/A) Polymorphisms in COVID-19 Patients in Turkey Who Develop Macrophage Activation Syndrome. Jpn J Infect Dis. 2021;74(6):543-548.

18. Park J.Y., Pillinger M.H., Abramson S.B. Prostaglandin E2 synthesis and secretion: the role of PGE2 synthases. Clin Immunol. 2006;119(3):229-40.

19. Vitkauskaite A., Celiesiute J., Juseviciute V. et al. IL-6 597A/G (rs1800797) and 174G/C (rs1800795) Gene Polymorphisms in the Development of Cervical Cancer in Lithuanian Women. Medicina (Kaunas). 2021;57(10):1025.

20. Badshah Y., Shabbir M., Khan K., Fatima M., Majoka I., Aslam L., Munawar H. Manipulation of Interleukin-6 (IL-6) and Transforming Growth Factor Beta-1(TGFβ-1) towards viral induced liver cancer pathogenesis. PLoS One. 2022;17(10): e0275834.

21. Xu W., Huang Y., Zhang T., Zhao L., Fan J., Li L. Cyclooxygenase-2 gene polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma: A meta-analysis based on 10 case-control studies. J Cancer Res Ther. 2018;14(Supplement): S105-S113.

22. Dargahi Abbasabad G., Banan Khojasteh S.M., Eskandari Naji H., Zamani M.R., Hajipour H., Serati-Nouri H. An Interleukin-6 Single Nucleotide Polymorphism and Susceptibility to Prostate Adenocarcinoma and Bone Metastasis in an Iranian Population. Asian Pac J Cancer Prev. 2018;19(6):1717-1720

23. Korbecki J., Simińska D., Gąssowska-Dobrowolska M. et al. Chronic and Cycling Hypoxia: Drivers of Cancer Chronic Inflammation through HIF-1 and NF-κB Activation: A Review of the Molecular Mechanisms.Int J Mol Sci. 2021 Oct 2;22(19):10701. doi: 10.3390/ijms221910701.