Экспериментальные модели воспалительных заболеваний кишечника: как сделать правильный выбор?

Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) входят в группу воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), являясь хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. На сегодняшний день наблюдается постоянный рост заболеваемости и инвалидизации среди трудоспособного молодого населения в возрасте 20-40 лет. Наиболее эффективным методом для изучения патогенеза заболевания и разработки новых линий терапии остается экспериментальное моделирование ВЗК in vivo. Существует более шестидесяти различных экспериментальных моделей ЯК и БК на животных, которые включают себя химически индуцированный колит (оксазолоновый, ТНБС, декстрансульфат натрия, уксусная кислота), модели с адоптивным переносом Т-клеток, генетические модели, модели со спонтанными мутациями и модели, индуцированные изменением состава кишечной микробиоты. Несмотря на результаты, полученные в исследованиях на животных и внесшие огромный вклад в изучение механизмов ВЗК, на сегодняшний день не существует идеальной модели, которая обеспечивала бы полное соответствие клинической ситуации. При выборе экспериментальной модели следует учитывать ряд факторов, а именно, локализацию воспаления, характер флогогенного стимула, динамику течения воспаления, особенности иммунного ответа и состав клеточного инфильтрата, а также наличие хронических осложнений, специфичных для двух важнейших форм ВЗК.

воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, экспериментальные модели, химически индуцированный колит, биомодели

1. Ng S.C., Shi H.Y., Hamidi N. et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet. 2017 Dec 23;390(10114):2769-2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0.

2. GBD 2017 Inflammatory Bowel Disease Collaborators. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;5(1):17-30. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30333-4.

3. Kniazev O.V., Shkurko T.V., Kagramanova A.V., Veselov A.V., Nikonov E.L. Epidemiology of inflammatory bowel disease. State of the problem (review).Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2020;9(2):66-73. (In Russ.) doi: 10.17116/dokgastro2020902166.@@ Князев О.В., Шкурко Т.В., Каграманова А.В., Веселов А.В., Никонов Е.Л. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы). Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(2):66-73. doi: 10.17116/dokgastro2020902166.

4. Uspensky Yu.P., Ivanov S.V., Fominykh Yu.A. et al. [Difficulties in timely diagnosis of inflammatory bowel diseases]. University Therapeutic Journal. 2024;6(S2):102. (in Russ.)@@ Успенский Ю.П., Иванов С.В., Фоминых Ю.А. и др. Трудности своевременной диагностики воспалительных заболеваний кишечника. University Therapeutic Journal. 2024;6(S2):102.

5. Uspensky Yu.P., Kizimova O.A., Fominykh Yu.A., Kolgina N. Yu. [Quality of life of patients with inflammatory bowel diseases]. University Therapeutic Journal. 2022;4(S):100. (in Russ.)@@ Успенский Ю.П., Кизимова О.А., Фоминых Ю.А., Колгина Н.Ю. Качество жизни больных с воспалительными заболеваниями кишечника. University Therapeutic Journal. 2022;4(S):100.

6. Uspensky Yu.P., Ivanov S.V., Fominykh Yu.A. et al. [Features of complicated course and extraintestinal manifestations of inflammatory bowel diseases]. University Therapeutic Journal. 2023;5(2):68-83.@@ Успенский Ю.П., Иванов С.В., Фоминых Ю.А. и др. Особенности осложненного течения и внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. University Therapeutic Journal. 2023;5(2):68-83.

7. Boirivant M., Fuss I.J., Chu A., Strober W. Oxazolone colitis: A murine model of T helper cell type 2 colitis treatable with antibodies to interleukin 4. J Exp Med. 1998 Nov 16;188(10):1929-39. doi: 10.1084/jem.188.10.1929.

8. Kühn R., Löhler J., Rennick D., Rajewsky K., Müller W.Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell. 1993 Oct 22;75(2):263-74. doi: 10.1016/0092-8674(93)80068-p.

9. Kojima R., Kuroda S., Ohkishi T. et al. Oxazolone-induced colitis in BALB/C mice: a new method to evaluate the efficacy of therapeutic agents for ulcerative colitis. J. Pharmacol Sci. - 2004. - № 3 (96). - P. 307-313.

10. Neurath M.F., Fuss I., Kelsall B.L., Stüber E., Strober W. Antibodies to interleukin 12 abrogate established experimental colitis in mice. J. Exp. Med. 1995, 182, 1281-1290.

11. Okayasu I., Hatakeyama S., Yamada M., Ohkusa T., Inagaki Y., Nakaya R. A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice. Gastroenterology 1990, 98, 694-702.

12. Heller F., Fuss I.J., E Nieuwenhuis E., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone Colitis, a Th2 Colitis Model Resembling Ulcerative Colitis, Is Mediated by IL-13-Producing NK-T Cells. Immunity 2002, 17, 629-638.Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 9344 14 of 19

13. Yang J., Zhao J., Nakaguchi T., Gregersen H. Biomechanical changes in oxazolone-induced colitis in BALB/C mice. J. Biomech. 2009, 42, 811-817.

14. Kasaian M.T., Page K.M., Fish S., Brennan A., Cook T.A., Moreira K., Zhang M., Jesson M., Marquette K., Agostinelli R. et al. Therapeutic activity of an interleukin-4/interleukin-13 dual antagonist on oxazolone-induced colitis in mice. Immunology 2014, 143, 416-427.

15. Wang X., Ouyang Q., Luo W.J. Oxazolone-induced murine model of ulcerative colitis. Chin. J. Dig. Dis. 2004, 5, 165-168.

16. Strober W., Fuss I.J. Proinflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2011, 140, 1756-1767.e1.

17. Fuss I.J., Strober W. The role of IL-13 and NK T cells in experimental and human ulcerative colitis. Mucosal Immunol. 2008, 1 (Suppl. 1), S31-S33.

18. Kiesler P., Fuss I.J., Strober W. Experimental Models of Inflammatory Bowel Diseases. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 1, 154-170.

19. Wirtz S., Popp V., Kindermann M., Gerlach K., Weigmann B., Fichtner-Feigl S., Neurath M.F. Chemically induced mouse models of acute and chronic intestinal inflammation. Nat. Protoc. 2017, 12, 1295-1309.

20. Fuss I.J., Heller F., Boirivant M., Leon F., Yoshida M., Fichtner-Feigl S., Yang Z., Exley M., Kitani A., Blumberg R.S. et al. Non-classical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J. Clin. Investig. 2004, 113, 1490-1497.

21. Hoving J.C., Cutler A., Leeto M., Horsnell W.G.C., Dewals B.G., Nieuwenhuizen N., Brombacher F.Interleukin 13-mediated colitis in the absence of IL-4Rα signalling. Gut 2017, 66, 2037-2039.

22. Reinisch W., Panes J., Khurana S., Toth G., Hua F., Comer G.M., Hinz M., Page K., O’Toole M., Moorehead T.M., et al. Anrukinzumab, an anti-interleukin 13 monoclonal antibody, in active UC: Efficacy and safety from a phase IIa randomised multicentre study. Gut 2015, 64, 894-900.

23. Danese S., Rudzinski J., Brandt W., Dupas J.L., Peyrin-Biroulet L., Bouhnik Y., Kleczkowski D., Uebel P., Lukas M., Knutsson M., et al. Tralokinumab for moderate-to-severe UC: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase IIa study. Gut 2015, 64, 243-249.

24. Velde A.A.T., Verstege M.I., Hommes D.W. Critical appraisal of the current practice in murine TNBS-induced colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12, 995-999.

25. Fichtner-Feigl S., Fuss I.J., Preiß J., Strober W., Kitani A. Treatment of murine Th1- and Th2-mediated inflammatory bowel disease with NF- B decoy oligonucleotides. J. Clin. Investig. 2005, 115, 3057-3071.

26. Langrish C.L., McKenzie B.S., Wilson N.J., Malefyt R.D.W., Kastelein R.A., Cua D.J. IL-12 and IL-23: Master regulators of innate and adaptive immunity. Immunol. Rev. 2004, 202, 96-105.

27. Fuss I.J., Becker C., Yang Z., Groden C., Hornung R.L., Heller F., Neurath M.F., Strober W., Mannon P.J. Both IL-12p70 and IL-23 are synthesized during active Crohn’s disease and are down-regulated by treatment with anti-IL-12 p40 monoclonal antibody. Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12, 9-15.

28. Mannon P.J., Fuss I.J., Mayer L., Elson C.O., Sandborn W.J., Present D., Dolin B., Goodman N., Groden C., Hornung R.L., et al. Anti-Interleukin-12 Antibody for Active Crohn’s Disease. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2069-2079.

29. Sands B.E., Sandborn W.J., Panaccione R., O’Brien C.D., Zhang H., Johanns J., Adedokun O.J., Li K., Peyrin-Biroulet L., Van Assche G., et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1201-1214.

30. Sewell G.W., Kaser A.Interleukin-23 in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease and Implications for Therapeutic Intervention. J. Crohn’s Colitis 2022, 16, 3-19.

31. Antoniou E., Margonis G.A., Angelou A., Pikouli A., Argiri P., Karavokyros I., Papalois A., Pikoulis E. The TNBS-induced colitis animal model: An overview. Ann. Med. Surg. 2016, 11, 9-15.

32. Abad C., Martinez C., Juarranz M.G., Arranz A., Leceta J., Delgado M., Gomariz R.P. Therapeutic effects of vasoactive intestinal peptide in the trinitrobenzene sulfonic acid mice model of Crohn’s disease. Gastroenterology 2003, 124, 961-971.

33. Laroui H., Ingersoll S.A., Liu H.C., Baker M.T., Ayyadurai S., Charania M.A., Laroui F., Yan Y., Sitaraman S.V., Merlin D. Dextran Sodium Sulfate (DSS) Induces Colitis in Mice by Forming Nano-Lipocomplexes with Medium-Chain-Length Fatty Acids in the Colon. PLoS ONE 2012, 7, e32084.

34. Kitajima S., Takuma S., Morimoto M. Tissue Distribution of Dextran Sulfate Sodium (DSS) in the Acute Phase of Murine DSS-Induced Colitis. J. Vet. Med. Sci. 1999, 61, 67-70.

35. Chassaing B., Aitken J.D., Malleshappa M., Vijay-Kumar M. Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Colitis in Mice. Curr. Protoc. Immunol. 2014, 104, 15.25.1-15.25.14.

36. Reshetnikov M.N., Vinogradova T.I., Zyuzya Yu.R., Plotkin D.V., Volkov A.A., Dogonadze M.Z., Zabolotnykh N.V., Bogorodskaya E.M., Yablonsky P.K. Choosing the optimal concentration of dextran sulfate sodium for reproducing chemically induced colitis in rabbits. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;(9):125-130. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-125-130.@@ Решетников М.Н., Виноградова Т.И., Зюзя Ю.Р., Плоткин Д.В., Волков А.А., Догонадзе М.З., Заболотных Н.В., Богородская Е.М., Яблонский П.К. Выбор оптимальной концентрации декстрана сульфата натрия для воспроизведения химически индуцированного колита у кроликов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(9):125-130. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-217-9-125-130.

37. Borshchev YY, Burovenko IY, Karaseva AB, Minasian SM, Protsak ES, Borshchev VY, Semenova NY, Borshcheva OV, Suvorov AN, Galagudza MM. Probiotic Therapy with Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium animalis subsp. lactis Results in Infarct Size Limitation in Rats with Obesity and Chemically Induced Colitis. Microorganisms. 2022; 10(11):2293.

38. Berg D., Davidson N., Kühn R., Muller W., Menon S., Holland G., Thompson-Snipes L., Leach M.W., Rennick D. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4(+) TH1-like responses. J. Clin. Investig. 1996, 98, 1010-1020.

39. Shouval D.S., Biswas A., Goettel J.A., McCann K., Conaway E., Redhu N.S., Mascanfroni I.D., Al Adham Z., Lavoie S., Ibourk M., et al.Interleukin-10 Receptor Signaling in Innate Immune Cells Regulates Mucosal Immune Tolerance and Anti-Inflammatory Macrophage Function. Immunity 2014, 40, 706-719.

40. Spencer S.D., Di Marco F., Hooley J., Pitts-Meek S., Bauer M., Ryan A.M., Sordat B., Gibbs V.C., Aguet M. The Orphan Receptor CRF2-4 Is an Essential Subunit of the Interleukin 10 Receptor. J. Exp. Med. 1998, 187, 571-578.

41. Li S., Jin Y., Fu W., Cox A.D., Lee D., Reddivari L.Intermittent antibiotic treatment accelerated the development of colitis in IL-10 knockout mice. Biomed. Pharmacother. 2022, 146, 112486.

42. Leach MW, Bean AG, Mauze S, Coffman RL, Powrie F. Inflammatory bowel disease in C.B-17 scid mice reconstituted with the CD45RBhigh subset of CD4+ T cells. Am J Pathol. 1996 May;148(5):1503-15.

43. Murai M, Turovskaya O, Kim G, Madan R, Karp CL, Cheroutre H, Kronenberg M.Interleukin 10 acts on regulatory T cells to maintain expression of the transcription factor Foxp3 and suppressive function in mice with colitis. Nat Immunol. 2009 Nov;10(11):1178-84.

44. Caruso R, Lo BC, Núñez G. Host-microbiota interactions in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2020 Jul;20(7):411-426.

45. Nagao-Kitamoto H, Shreiner AB, Gillilland MG 3rd, Kitamoto S, Ishii C, Hirayama A, Kuffa P, El-Zaatari M, Grasberger H, Seekatz AM, Higgins PD, Young VB, Fukuda S, Kao JY, Kamada N. Functional Characterization of Inflammatory Bowel Disease-Associated Gut Dysbiosis in Gnotobiotic Mice. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 3;2(4):468-481.

46. Mestas J., Hughes C.C.W. Of mice and not men: Differences between mouse and human immunology. J. Immunol. 2004, 172, 2731-2738.

47. Chia R., Achilli F., Festing M.F.W., Fisher E.M.C. The origins and uses of mouse outbred stocks. Nat. Genet. 2005, 37, 1181-1186.