Диагностическая значимость матриксных металлопротеиназ в прогнозировании однолетней летальности при циррозе печени

Цель исследования. Изучить способность матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП) в сочетании с маркерами печеночной патологии прогнозировать однолетнюю летальность у больных циррозом печени. Материалы и методы. В динамике одного года наблюдения обследовано 159 пациентов с циррозом печени. Оценивалась первичная конечная точка: смерть от любых причин. Методом иммуноферментного анализа определялось содержание в крови ММП-1, ММП-9, ТИМП-1. Результаты. Однолетняя летальность составила 8,5% и была связана со значениями шкалы Child-Pugh ≥8 баллов, С-реактивного белка ≥15,5 мг/л, СОЭ ≥12 мм/час, гаммаглутамилтранспептидазы ≥124 ед/л, протромбинового индекса ≤77%, альбумина ≤30 г/л, с концентрацией в крови ММП-1 ≥24,2 нг/мл, ММП-9 ≥331 нг/мл, величинами соотношений ТИМП-1/ММП-1 ≤19,4 у. е., ТИМП-1/ММП-9 ≤2,4 у. е., с алкогольной этиологией, наличием мезенхимально-воспалительного синдрома и асцита 2-3-й степени. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимыми предикторами однолетней смертности при циррозе печени были шкала Child-Pugh и соотношение TIMP-1/ММР-9. Комбинация этих признаков в прогнозировании летального исхода имела чувствительность 92,3% и специфичность 84,3%. Заключение. Таким образом, сниженное соотношение ТИМР-1/ММП-9 наряду с увеличенными показателями шкалы Child-Pugh являются предикторами однолетней летальности у больных циррозом печени, что обусловлено участием матриксной металлопротеиназы-9 в воспалении и сосудистом ремоделировании.

цирроз печени, матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ, шкала Child-Pugh, прогноз, однолетняя летальность

1. Wu X.-N., Xue F., Zhang N. et al. Global burden of liver cirrhosis and other chronic liver diseases caused by specific etiologies from 1990 to 2019. BMC Public Health. 2024; 24: 363. doi: 10.1186/s12889-024-17948-6.

2. Asrani S. K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P.S. Burden of liver diseases in the world. J. Hepatol. 2019; 70: 151-171. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014.

3. Sepanlou S. G., Safiri S., Bisignano C. et al. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5 (3): 245-266. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30349-8.

4. Cheemerla S., Balakrishnan M. Global epidemiology of chronic liver disease. Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2021; 17 (5): 365-370. doi: 10.1002/cld.1061.

5. Ye F., Zhai M., Long J. et al. The burden of liver cirrhosis in mortality: results from the global burden of disease study. Front. Public Health. 2022; 10: 909455. doi: 10.3389/fpubh.2022.909455.

6. Hagström H., Lindfors A., Holmer M. et al. Etiologies and outcomes of cirrhosis in a large contemporary cohort. Scand. J. Gastroenterol. 2021; 56 (6): 727-732. doi: 10.1080/00365521.2021.1912167.

7. Mallik M., Singhai A., Khadanga S. et al. The significant morbidity and mortality indicators in patients of cirrhosis. Cureus. 2022; 14 (1): e21226. doi: 10.7759/cureus.21226.

8. Peng Y., Qi X., Guo X. Child-Pugh versus MELD score for the assessment of prognosis in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore). 2016; 95: e2877. doi: 10.1097/MD.0000000000002877.

9. Koroy P. V., Dudov T.R., Yagoda A.V., Sarithala V.J. Matrix metalloproteinases: the role in evolution of liver diseases. Medical News of North Caucasus. 2023; 18 (2): 219-225. doi: 10.14300/mnnc.2023.18052.

10. Dudov T. R., Koroy P.V., Yagoda A.V.Complications of liver cirrhosis and matrix metalloproteinases: clinical relationships. Medical News of North Caucasus. 2023; 18 (4): 363-367. (In Russ.) doi: 10.14300/mnnc.2023.18086.@@ Дудов Т.Р., Корой П.В., Ягода А.В. Осложнения цирроза печени и матриксные металлопротеиназы: клинические взаимосвязи. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023; 18 (4): 363-367. doi: 10.14300/mnnc.2023.18086.

11. Huang C.-Y., Tseng K.-C., Lin M.-N. et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-2 and -9 in male and female patients with cirrhosis of different aetiologies. J. Clin. Pathol. 2015; 68: 917-922. doi: 10.1136/jclinpath-2015-202932.

12. Metwally K., Fouad T., Shible N. et al. Metalloproteinase inhibitor-1 closely correlates with the severity of liver disease in Egyptian patients. J. Liver Disease Transplant. 2017; 6 (4): 1000157. doi: 10.4172/2325-9612.1000157.

13. Prystupa A., Boguszewska-Czubara A., Bojarska-Junak A. et al. Activity of MMP-2, MMP-8 and MMP-9 in serum as a marker of progression of alcoholic liver disease in people from Lublin Region, eastern Poland. Ann. Agric. Environ. Med. 2015; 22: 325-328. doi: 10.5604/12321966.1152088.

14. Nilsson E., Anderson H., Sargenti K. et al. Clinical course and mortality by etiology of liver cirrhosis in Sweden: a population based, long-term follow-up study of 1317 patients. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019; 49: 1421-1430. doi: 10.1111/apt.15255.

15. Petkau V. V., Bessonova E.N., Breder V.V., Karimova A.A. Overall survival of patients with liver cirrhosis. Medical News of North Caucasus. 2023; 18 (3): 257-260. (In Russ.) doi: 10.14300/mnnc.2023.18060.@@ Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В. и др. Общая выживаемость пациентов с циррозом печени. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023; 18 (3): 257-260. doi: 10.14300/mnnc.2023.18060.

16. Gani R.A. Survival analysis of hospitalized liver cirrhotic patients in Jakarta: 2 years follow up study. Indones. J. Gastroenterol. Hepatol. Dig. Endosc. 2021; 22 (1): 9-15.

17. Hasan I., Nababan S.H. H., Handayu A.D. et al. Scoring system for predicting 90-day mortality of in-hospital liver cirrhosis patients at Cipto Mangunkusumo Hospital. BMC Gastroenterology. 2023; 23: 190. doi: 10.1186/s12876-023-02813-4

18. Kartoun U., Corey K.E., Simon T.G. et al. The MELD-Plus: a generalizable prediction risk score in cirrhosis. PLoSONE. 2017; 12 (10): e0186301. doi: 10.1371/journal.pone.0186301.

19. Marciano S., Diaz J.M., Dirchwolf M., Gadano A. Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: incidence, outcomes, and treatment strategies. Hepat. Med. 2019; 11: 13-22. doi: 10.2147/HMER.S164250.

20. Lam S., Singh R., Dillman J.R. et al. Serum matrix metalloproteinase 7 is a diagnostic biomarker of biliary injury and fibrosis in pediatric autoimmune liver disease. Hepatology Communications. 2020; 4 (11): 1680-1693. doi: 10.1002/hep4.1589.

21. Hori T., Uemoto S., Walden L.B. et al. Matrix metalloproteinase-9 as a therapeutic target for the progression of fulminant liver failure with hepatic encephalopathy: a pilot study in mice. Hepatol. Res. 2014; 44: 651-662. doi: 10.1111/hepr.12161.

22. Kwon O. S., Jung H.S., Bae K.S. et al. Increased serum activity of matrix metalloproteinase-9 in patients with acute variceal bleeding. Gut Liver. 2012; 6 (2): 249-255. doi: 10.5009/gnl.2012.6.2.249.

23. Irvine K.M., Okano S., Patel P.J.L. et al. Serum matrix metalloproteinase 7 (MMP7) is a biomarker of fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 2858. doi: 10.1038/s41598-021-82315-z.

24. Wu J.-F., Jeng Y.-M., Chen H.-L. et al. Quantification of serum matrix metallopeptide 7 levels may assist in the diagnosis and predict the outcome for patients with biliary atresia. J. Pediatr. 2019; 208: 30-37. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.12.006.

25. Somuncu M. U., Pusuroglu H., Karakurt H. et al. The prognostic value of elevated matrix metalloproteinase-9 in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction: a two-year prospective study. Rev. Port. Cardiol. 2020; 39 (5): 267-276. doi: 10.1016/j.repc.2019.09.011.

26. Zhu S., Waili Y., Qi X. et al. Lymphocyte-monocyte ratio at admission predicts possible outcomes in patients with acute-on-chronic liver failure. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 29: 31-35. doi: 10.1097/MEG.0000000000000767.

27. de Souza P., Schulz R., da Silva-Santos J.E. Matrix metalloproteinase inhibitors prevent sepsis-induced refractoriness to vasoconstrictors in the cecal ligation and puncture model in rats. Eur. J. Pharmacol. 2015; 765: 164-170. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.08.030.

28. Yan L., Wang J., Hu X. et al. Imbalance in matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases from splenic veins and great saphenous veins under high hemodynamics. Phlebology. 2020; 35 (1): 18-26. doi: 10.1177/0268355519842432.

29. Yagoda A. V., Koroy P.V., Dudov T.R. Matrix metalloproteinases and morphological features in chronic liver diseases. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023; 218 (10): 153-159. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-153-159.@@ Ягода А.В., Корой П.В., Дудов Т.Р. Матриксные металлопротеиназы и морфологическая картина при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; 218 (10): 153-159. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-153-159.

30. Wang X., Maretti-Mira A. C., Wang L., Deleve L.D. Liver-selective MMP-9 inhibition in the rat eliminates ischemia-reperfusion injury and accelerates liver regeneration. Hepatology. 2019; 69: 314-328. doi: 10.1002/hep.30169.