Сравнительная молекулярная оценка неизмененной слизистой оболочки сегментов толстой кишки как возможной основы аденом

Цель исследования. изучить частоту сопутствующих эпителиальным новообразованиям толстой кишки изменений слизистой оболочки и экспрессию потенциальных миРНК и мРНК-маркеров КРР в нормальной слизистой разных отделов толстой кишки. Материалы и методы. В сплошном поперечном ретроспективном исследовании изучены результаты 3086 колоноскопий за 2019-2020 гг. Проспективное исследование образцов слизистой оболочки 25 пациентов в 2022-2023 гг. Результаты. Выделена группа 980 пациентов с неоплазиями. У пациентов с пятого десятилетия жизни выявлено существенное возрастание частоты эпителиальных новообразований (χ2=38,8, р=0,0000), не различающееся в последующие десятилетия жизни.Отсутствие изменений слизистой оболочки выявлено в 27,7% случаев. В проспективном исследовании в 169 образцах анализированы молекулярные характеристики слизистой оболочки различных сегментов толстой кишки. Изучены 9 миРНК-маркеров, связанных с развитием КРР. Статистически значимые различия в экспрессии между разными отделами толстой кишки были получены для миРНК-135b, миРНК-31 и миРНК-20. Среди белок-кодирующих генов достоверные различие получены для генов MUC2, NOX1, TERT и CDX2. Оценка уровня экспрессии с использованием отношения медианных значений исследуемых показателей в разных отделах толстой кишки для миРНК-135b составила 6,5 раз, для миРНК-31-6,9 раз, для MUC2-1.9 раза, для CDX2-1.5 раза, для гена NOX1-5,1 раза. Заключение. Нормальная/макроскопически неизмененная слизистая оболочка толстой кишки имеет существенные молекулярно-генетические различия в разных отделах Изменения экспрессии генов, регулирующих пролиферацию клеток, репликацию РНК и обеспечивающих равновесие оксигенации эпителия с анаэробностью внутри кишки совпадают с дистальными сегментами толстой кишки, имеющими наибольшую частоту выявления эпителиальных новообразований.

неизмененная слизистая оболочка, колоректальные неоплазии, миРНК/мРНК

1. Sullivan B. A., Redding T. S. 4th, Qin X. et al. Ten or More Cumulative Lifetime Adenomas Are Associated with Increased Risk for Advanced Neoplasia and Colorectal Cancer. Dig Dis Sci. 2022 Jun;67(6):2526-2534. doi: 10.1007/s10620-021-07069-0.

2. Jeon S. A., Ha Y. J., Kim J. H. et al. Genomic and transcriptomic analysis of Korean colorectal cancer patients. Genes Genomics. 2022 Aug;44(8):967-979. doi: 10.1007/s13258-022-01275-4.

3. Fernandez-Rozadilla C., Timofeeva M., Chen Z. et al. Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries. Nat Genet. 2023 Jan;55(1):89-99. doi: 10.1038/s41588-022-01222-9.

4. Liang P. S., Williams J. L., Dominitz J. A. et al. Age-Stratified Prevalence and Predictors of Neoplasia Among U. S. Adults Undergoing Screening Colonoscopy in a National Endoscopy Registry. Gastroenterology. 2022 Sep;163(3):742-753.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.036.

5. Koyuncuer A., Zen T. New Classification of Benign Epithelial Tumors: Colorectal Polyps and Synchronous Neoplasms: An Update and Critical Assessment: An Analysis of 678 Consecutive Cases and 1137 Polyps. Medeni Med J. 2023 Mar 28;38(1):39-44. doi: 10.4274/MMJ.galenos.2023.22755.

6. Cannon E., BuechlerS. Colon Cancer Tumor Location Defined by Gene Expression May Disagree With Anatomic Tumor Location. Clin Colorectal Cancer. 2019 Jun;18(2):149-158. doi: 10.1016/j.clcc.2019.02.002.

7. Rosser R., Corfe B. M., Chapple K. S. Metachronous Colorectal Adenomas Occur Close to the Index Lesion. J ClinGastroenterol. 2023 Oct 1;57(9):937-944. doi: 10.1097/MCG.0000000000001758.

8. Lee-Six H., Olafsson S., Ellis P. et al. The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells. Nature. 2019 Oct;574(7779):532-537. doi: 10.1038/s41586-019-1672-7.

9. Siskova A., Cervena K., Kral J., Hucl T., Vodicka P., Vymetalkova V. Colorectal Adenomas-Genetics and Searching for New Molecular Screening Biomarkers.Int J Mol Sci. 2020 May 5;21(9):3260. doi: 10.3390/ijms21093260.

10. Buikhuisen J. Y., Torang A., Medema J. P. Exploring and modelling colon cancer inter-tumour heterogeneity: opportunities and challenges. Oncogenesis. 2020 Jul 9;9(7):66. doi: 10.1038/s41389-020-00250-6.

11. Dunne P. D., Arends M. J. Molecular pathological classification of colorectal cancer - an update. Virchows Arch. 2024 Feb;484(2):273-285. doi: 10.1007/s00428-024-03746-3.

12. Koncina E., Haan S., Rauh S., Letellier E. Prognostic and Predictive Molecular Biomarkers for Colorectal Cancer: Updates and Challenges. Cancers (Basel). 2020 Jan 30;12(2):319. doi: 10.3390/cancers12020319.

13. Lascorz J., Chen B., Hemminki K., Försti A. Consensus pathways implicated in prognosis of colorectal cancer identified through systematic enrichment analysis of gene expression profiling studies. PLoS One. 2011 Apr 25;6(4): e18867. doi: 10.1371/journal.pone.0018867.

14. Kim K., Kim Y. W., Shim H. et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18.PMID: 30722106

15. Bauer K. M., Hummon A. B., Buechler S. Right-side and left-side colon cancer follow different pathways to relapse. MolCarcinog. 2012 May;51(5):411-21. doi: 10.1002/mc.20804.

16. Fontana E., Eason K., Cervantes A., Salazar R., Sadanandam A. Context matters-consensus molecular subtypes of colorectal cancer as biomarkers for clinical trials. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):520-527. doi: 10.1093/annonc/mdz052.

17. Baran B., MertOzupek N., YerliTetik N., Acar E., Bekcioglu O., Baskin Y. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res. 2018 Aug;11(4):264-273. doi: 10.14740/gr1062w.

18. Anischenko V. V., Arkhipova A. A., Titov S. E., Poloz T. L., Bubnov I. V. Analysis of expression of mirna and mrna in the cellular material of the stomach lining obtained by esophagogastroduodenoscopy in order to detect dysplasia and stomach cancer. Surgical practice (Russia). 2021;(4):53-60. (In Russ.) doi: 10.38181/2223-2427-2021-4-53-60.@@ Анищенко В. В., Архипова А. А., Титов С. Е., Полоз Т. Л., Бубнов И. В. Анализ экспрессии миРНК и мРНК в клеточном материале слизистой оболочки желудка, полученного при эзофагогастродуоденоскопии, для выявления дисплазии и рака желудка. Хирургическая практика. 2021;(4):53-60. doi: 10.38181/2223-2427-2021-4-53-60.

19. Chen C., Ridzon D. A., Broomer A. J. et al. Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR. Nucleic Acids Research. 2005; 33: e179. doi: 10.1093/nar/gni178.

20. Livak K.J., Schmittgen T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCt method. Methods. 2001;25:402-8. doi: 10.1006/meth.2001.1262.

21. Harewood R., Wooldrage K., Robbins E. C. et al. Adenoma characteristics associated with post-polypectomyproximal colon cancer incidence: a retrospective cohort study. British Journal of Cancer (2022) 126:1744-1754; doi: 10.1038/s41416-022-01719-4.

22. Shimada S., Hotta K., Takada K. et al.Complete endoscopic removal rate of detected colorectal polyps in a real world out-patient practical setting. Scand J Gastroenterol. 2023 Apr;58(4):422-428. doi: 10.1080/00365521.2022.2132533.

23. Mouchli M. A., Ouk L., Scheitel M. R. et al. Colonoscopy surveillance for high risk polyps does not always prevent colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2018 Feb 28;24(8):905-916. doi: 10.3748/wjg.v24.i8.905.

24. Tollivoro T. A., Jensen C. D., Marks A. R. et al. Index colonoscopy-related risk factors for postcolonoscopy colorectal cancers. Gastrointest Endosc. 2019 Jan;89(1):168-176.e3. doi: 10.1016/j.gie.2018.08.023.

25. Rubio C. A., Schmidt P. T. Nondysplastic Crypts in Fission in Nonpolypoid Adenomas and in the Adjacent Mucosa Support Field Cancerization in the Colon. Anticancer Res. 2021 Mar;41(3):1515-1521. doi: 10.21873/anticanres.14910.

26. Aceto G. M., Catalano T., Curia M. C. Molecular Aspects of Colorectal Adenomas: The Interplay among Microenvironment, Oxidative Stress, and Predisposition. Biomed Res Int. 2020 Mar 16;2020:1726309. doi: 10.1155/2020/1726309.

27. Viscido A., Ciccone F., Vernia F. et al. Association of Colonic Diverticula with Colorectal Adenomas and Cancer. Medicina 2021, 57, 108. doi: 10.3390/medicina57020108.

28. Kamboj A. K., Zylberberg H. M., Lane C. M. et al. Microscopic Colitis and Risk of Colon Adenomas: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Apr;20(4): e902-e904. doi: 10.1016/j.cgh.2021.05.050.

29. McClelland P.H., Liu T., Ozuner G. Early-Onset Colorectal Cancer in Patients under 50 Years of Age: Demographics, Disease Characteristics, and Survival. Clin Colorectal Cancer. 2022 Jun;21(2): e135-e144. doi: 10.1016/j.clcc.2021.11.003.

30. Zhang Y., Zhang W., Xia W. et al. Downregulation of hsa-miR-135b-5p Inhibits Cell Proliferation, Migration, and Invasion in Colon Adenocarcinoma. Genet Res (Camb). 2022 Oct 21;2022:2907554. doi: 10.1155/2022/2907554.

31. Chen Z., Gao Y., Gao S. et al. MiR-135b-5p promotes viability, proliferation, migration and invasion of gastric cancer cells by targeting Krüppel-like factor 4 (KLF4). Archives of Medical Science. 2020;16(1):167-176. doi: 10.5114/aoms.2019.87761.

32. Yu.T., Ma.P., Wu.D. et al.Functions and mechanisms of microRNA-31 in human cancers. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018, V. 108: 1162-1169. doi: 10.1016/j.biopha.2018.09.132.

33. Burtsev D. V. Efficiency of screening of colorectal tumors on the basis of regional consultative and diagnostic center. Practical Medicine. 2012;(57):214-217. (in Russ.)