Биохимические маркеры и предикторы развития некротизирующего энтероколита у новорожденных с дуктус-зависимыми врожденными пороками сердца, перенесших кардиохирургическое лечение: когортное исследование

Развитие некротизирующего энтероколита (НЭК) у новорожденных с дуктус-зависимыми врожденными пороками сердца (ВПС), перенесших кардиохирургическое лечение, сопровождается высокой летальностью. Анализ предикторов НЭК у новорожденных с дуктус-зависимыми ВПС необходим для понимания патогенеза НЭК, разработки подходов к профилактике и достижения более благоприятных исходов кардиохирургического лечения. Цель исследования: разработка модели прогнозирования развития НЭК у новорожденных после кардиохирургического лечения дуктус-зависимых ВПС. Материалы и методы. Выполнено прогностическое когортное исследование, включавшее доношенных новорожденных с дуктус-зависимыми ВПС, которым выполнено кардиохирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» с января 2021 г. по сентябрь 2023 г. Исходом являлось развитие / отсутствие развития НЭК IB-III стадии в послеоперационном периоде. Проведен иммуноферментный анализ уровней биохимических маркеров НЭК (кишечный белок, связывающий жирные кислоты (i-FABP, нг/мл), клаудин-3 (CLDN3, нг/мл), кальпротектин (CALPR, нг/мл), ишемией модифицированный альбумин (IMA, нг/мл), сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF A, пг/мл)) перед коррекцией ВПС и в 1 сутки (через 12-14 часов) после операции. Оценивались клинические характеристики, показатели С-реактивного белка, клинического анализа крови, данные ультразвукового исследования органов брюшной полости (УЗИ ОБП), фракция выброса левого желудочка / единственного желудочка сердца (ЕЖ/ЕЖС) (%, по Тейхольцу) в дооперационном и раннем послеоперационном периодах, параметры операции, P(v-a)CO2/C(a-v)O2 при поступлении из операционной, вазоактивный инотропный индекс (ВИИ) и уровень лактата артериальной крови в первые 24 ч после операции. Ассоциация между предикторами и развитием НЭК после кардиохирургического лечения оценивалась при помощи логистического регрессионного анализа. Внутренняя проверка модели проводилась при помощи 10-кратной перекрестной проверки. Результаты. В период наблюдения оперативное лечение дуктус-зависимых ВПС перенесли 187 новорожденных, из них у 32 детей развился НЭК IB-III стадий в послеоперационном периоде (17,1%), оперативное лечение НЭК потребовалось двум детям (6,3%). После соблюдения критериев невключения и исключения сформирована основная группа (30 детей, у которых развился НЭК IB-III стадий в послеоперационном периоде, из них НЭК III стадии у 1 ребенка) и группа сравнения (40 детей без НЭК). При однофакторном анализе предикторами НЭК являлись задержка внутриутробного развития (ЗВУР), искусственное вскармливание до операции, большие уровни IMA до и в 1 сутки после операции, проведение процедур до коррекции ВПС (процедура Рашкинда / вальвулопластика / стентирование), более низкая фракция выброса ЛЖ / ЕЖС в раннем послеоперационном периоде, больший максимальный уровень ВИИ в первые 24 часа после операции, а также больший уровень индекса резистивности кровотока в верхней брыжеечной артерии (IR ВБА) и утолщение кишечной стенки в 1 сутки после операции. Независимые дооперационные предикторы НЭК (AUC модели 0,885, специфичность 0,867): задержка внутриутробного развития (ЗВУР) (ОШ 32,2 (1,4-730,3), p=0,029), искусственное вскармливание (ОШ 12,6 (2,6-60,2), p=0,002), более высокие уровни IMA (ОШ 1,03 (1,01-1,04), p=0,004), низкие уровни CLDN3 (ОШ 0,5 (0,3-0,9), p=0,013). Независимые послеоперационные предикторы НЭК: уровни IMA (ОШ 1,02 (1,01-1,03), p=0,030), P(v-a)CO2/C(a-v)O2 (ОШ 2,3 (1,2-4,4), p=0,008), также IR ВБА>0,93 (ОШ 7,2 (1,6-32,4), p=0,011) и утолщение кишечной стенки в 1 сутки после операции (ОШ 4,9 (1,3-19,2), p=0,021), специфичность модели повышало добавление VEGF A в качестве предиктора (отрицательно ассоциировался с развитием НЭК), но предиктор не являлся значимым. С учетом трансформации данных модели: AUC=0,862, специфичность 0,800. Модель с учетом дооперационных (ЗВУР, искусственное вскармливание) и послеоперационных предикторов (IMA, P(v-a)CO2/C(a-v)O2, IR>0.93 в ВБА, утолщение кишечной стенки) имела высокую прогностическую ценность (AUC=0,921, специфичность 0,83). Заключение. Выявленные независимые предикторы косвенно свидетельствуют о синергичном влиянии искусственного вскармливания, ЗВУР и гипоксии на повышение риска развития НЭК в послеоперационном периоде у доношенных новорожденных с дуктус-зависимыми ВПС. Питание грудным молоком / смешанное вскармливание в дооперационном периоде может способствовать снижению риска НЭК в послеоперационном периоде. Низкие уровни CLDN3 до операции ассоциировались с развитием НЭК, однако трактовка результата неоднозначна.

некротизирующий энтероколит, врожденные пороки сердца, P(v-a)CO2/C(a-v)O2, кишечный белок, связывающий жирные кислоты (i-FABP), клаудин-3 (CLDN3), кальпротектин (CALPR), ишемией модифицированный альбумин (IMA), сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF A)

1. Wu W., He J., Shao X. Incidence and mortality trend of congenital heart disease at the global, regional, and national level, 1990-2017. Medicine (Baltimore). 2020;99(23):e20593. doi:10.1097/MD.0000000000020593

2. Bokerija E.L. Perinatal cardiology: the present and the future. Part I: congenital heart disease. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2019;64:(3): 5-10. (in Russ.) doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-3-5-10.@@ Бокерия Е.Л. Перинатальная кардиология: настоящее и будущее. Часть I: врожденные пороки сердца. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(3):5-10. doi: 10.21508/1027-4065-2019-64-3-5-10.

3. Bokeriya E.L., Shumakova O.V., Karpova A.L. [Taktika vedeniya novorozhdennykh pri podozrenii na vrozhdennyy porok serdtsa]. In: Ionov O.V., Degtyarev D.N., Kirtbaya A.R., et al. Neotlozhnyye sostoyaniya u novorozhdennykh detey.Rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: GEOTAR-Media; 2020:123-130. (in Russ.) doi: 10.33029/9704-5458-9-NSD-2020-1-416.@@ Бокерия Е.Л., Шумакова О.В., Карпова А.Л. Тактика ведения новорожденных при подозрении на критический врожденный порок сердца. В книге: Ионов О.В., Дегтярев Д.Н., Киртбая А.Р., и др. Неотложные состояния у новорожденных детей. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020:123-130. doi: 10.33029/9704-5458-9-NSD-2020-1-416.

4. Kırlı E.A., Ekinci S.Intestinal perforation in necrotizing enterocolitis: Does cardiac surgery make a difference? Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. 2021;27(6):662-7. doi: 10.14744/tjtes.2020.80930.

5. Lau P.E., Cruz S.M., Ocampo E.C., Nuthakki S., Style C.C., Lee T.C., et al. Necrotizing enterocolitis in patients with congenital heart disease: A single center experience. J Pediatr Surg. 2018;53(5):914-7. doi:10.1016/j.jpedsurg.2018.02.014.

6. Biryukova S.R., Mokrushina O.G., Ilyin V.N. Efficiency of surgical care for neonates and infants with congenital heart disease and extracardiac comorbidities in a multi-field children’s clinical hospital. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2021;14(1):5-10. (in Russ.) doi: 10.17116/kardio2021140115.@@ Бирюкова С.Р., Мокрушина О.Г., Ильин В.Н. Эффективность хирургической помощи новорожденным и младенцам с врожденными пороками сердца и сочетанной экстракардиальной патологией в многопрофильной детской клинической больнице. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2021;14(1):5-10. doi: 10.17116/kardio2021140115.

7. Spinner J.A., Morris S.A., Nandi D., Costarino A.T., Marino B.S., Rossano J.W., et al. Necrotizing enterocolitis and associated mortality in neonates with congenital heart disease: a multi-institutional study. Pediatr Crit Care Med. 2020;21(3):228-34. doi: 10.1097/PCC.0000000000002133.

8. Choi G.J., Song J., Kim H., Huh J., Kang I.S., Chang Y.S., et al. Development of necrotizing enterocolitis in full-term infants with duct dependent congenital heart disease. BMC Pediatr. 2022;22(1):174. doi:10.1186/s12887-022-03186-5.

9. Kessler U., Hau E.M., Kordasz M., Haefeli S., Tsai C., Klimek P., et al. Congenital heart disease increases mortality in neonates with necrotizing enterocolitis. Front Pediatr. 2018;6:312. doi: 10.3389/fped.2018.00312.

10. Simeone R.M., Oster M.E., Cassell C.H., Armour B.S., Gray D.T., Honein M.A. Pediatric inpatient hospital resource use for congenital heart defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014;100(12):934-43. doi: 10.1002/bdra.23262.

11. Varela-Chinchilla C.D., Sánchez-Mejía D.E., Trinidad-Calderón P.A. Congenital heart disease: the state-of-the-art on its pharmacological therapeutics. J Cardiovasc Dev Dis. 2022 Jul;9(7):201. doi: 10.3390/jcdd9070201.

12. Siano E., Lauriti G., Ceccanti S., Zani A. Cardiogenic necrotizing enterocolitis: a clinically distinct entity from classical necrotizing enterocolitis. Eur J Pediatr Surg. 2019;29(1):14-22. doi: 10.1055/s-0038-1668144.

13. Mukherjee D., Zhang Y., Chang D.C., Vricella L.A., Brenner J.I., Abdullah F. Outcomes analysis of necrotizing enterocolitis within 11 958 neonates undergoing cardiac surgical procedures. Arch Surg. 2010;145(4):389-392. doi: 10.1001/archsurg.2010.39.

14. Burge K.Y., Gunasekaran A., Makoni M.M., Mir A.M., Burkhart H.M., Chaaban H. Clinical characteristics and potential pathogenesis of cardiac necrotizing enterocolitis in neonates with congenital heart disease: a narrative review. J Clin Med. 2022;11(14):3987. doi:10.3390/jcm11143987.

15. van der Heide M., Mebius M.J., Bos A.F., Roofthooft M.T.R., Berger R.M.F., Hulscher J.B.F., et al. Hypoxic/ischemic hits predispose to necrotizing enterocolitis in (near) term infants with congenital heart disease: a case control study. BMC Pediatr. 2020;20(1):553. doi: 10.1186/s12887-020-02446-6.

16. Ferguson L.P., Gandiya T., Kaselas C., Sheth J., Hasan A., Gabra H.O.S. Gastrointestinal complications associated with the surgical treatment of heart disease in children. J Pediatr Surg. 2017;52(3):414-9. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2016.10.052.

17. Bazylev V.V., Shcheglova K.T., Shcheglov S.E., Magilevets A.I., Suleimanov Sh.F., Chernogrivov A.E. Necrotic enterocolitis after cardio surgical operations in neonates: frequency, risk factors, results. Children’s Heart and Vascular Diseases. 2021;18 (1): 17-24. (in Russ.) doi: 10.24022/1810-0686-2021-18-1-17-24.@@ Базылев В.В., Щеглова К.Т., Щеглов С.Е., Магилевец А.И., Сулейманов Ш.Ф., Черногривов А.Е. Некротический энтероколит после кардиохирургических операций у новорожденных: частота, факторы риска, исходы. Детские болезни сердца и сосудов. 2021;1(63):17-24. doi: 10.24022/1810-0686-2021-18-1-17-24.

18. McElhinney D.B., Hedrick H.L., Bush D.M., Pereira G.R., Stafford P.W., Gaynor J.W., et al. Necrotizing enterocolitis in neonates with congenital heart disease: risk factors and outcomes. Pediatrics. 2000;106(5):1080-7. doi:10.1542/peds.106.5.1080.

19. Scahill C.J., Graham E.M., Atz A.M., Bradley S.M., Kavarana M.N., Zyblewski S.C. Preoperative feeding neonates with cardiac disease: is the necrotizing enterocolitis fear justified? World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2017;8(1):62-8. doi: 10.1177/2150135116668833.

20. ElHassan N.O., Tang X., Gossett J., Zakaria D., Ross A., Kona S.K., et al. Necrotizing enterocolitis in infants with hypoplastic left heart syndrome following stage 1 palliation or heart transplant. Pediatr Cardiol. 2018;39(4):774-85. doi: 10.1007/s00246-018-1820-0.

21. Luce W.A., Schwartz R.M., Beauseau W, Giannone P.J., Boettner B.L., Cheatham J.P., et al. Necrotizing enterocolitis in neonates undergoing the hybrid approach to complex congenital heart disease*. Pediatric Critical Care Medicine. 2011;12(1):46. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181e3250c.

22. Carlo W.F., Kimball T.R., Michelfelder E.C., Border W.L. Persistent diastolic flow reversal in abdominal aortic doppler-flow profiles is associated with an increased risk of necrotizing enterocolitis in term infants with congenital heart disease. Pediatrics. 2007;119(2):330-5. doi:10.1542/peds.2006-2640.

23. Menchaca A.D., Style C.C., Kyhl T.A., Chawla M., Texter K.M., Olutoye O.O. Inhaled nitric oxide and higher necrotizing enterocolitis rates in congenital heart disease patients. Journal of Surgical Research. 2023;288:166-71. doi: 10.1016/j.jss.2023.02.020.

24. Herridge J., Gray S., Wedde S., Parameswaran S., Frndova H., Floh A. Association between enteral nutrition and necrotizing enterocolitis in neonates with congenital heart disease. Pediatrics. 2021;147 (3_MeetingAbstract):336. doi: 10.1542/peds.147.3MA4.336a.

25. Cognata A., Kataria-Hale J., Griffiths P., Maskatia S., Rios D., O’Donnell A., et al. Human milk use in the preoperative period is associated with a lower risk for necrotizing enterocolitis in neonates with complex congenital heart disease. J Pediatr. 2019;215:11-16.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.08.009.

26. Elgersma K.M., Wolfson J., Fulkerson J.A., Georgieff M.K., Looman W.S., Spatz D.L., et al. Human milk feeding and direct breastfeeding improve outcomes for infants with single ventricle congenital heart disease: propensity score-matched analysis of the NPC-QIC Registry. J Am Heart Assoc. 2023;12:e030756. doi: 10.1161/JAHA.123.030756.

27. Kaplina A.V., Petrova N.A., Nikiforov V.G., Pervunina T.M., Khavkin A.I., Markova Yu.A., Sukhotskaya A.A., Podgurskaya T.V., Sitkin S.I. Necrotizing enterocolitis in newborns with congenital heart defects: incidence and risk factors. Vop. prakt pediatr (Clinical Practice in Pediatrics). 2022;17(6):62-73. (in Russ.) doi: 10.20953/1817-7646-2022-6-62-73.@@ Каплина А.В., Петрова Н.А., Никифоров В.Г., Первунина Т.М., Хавкин А.И., Маркова Ю.А., Сухоцкая А.А., Подгурская Т.В., Ситкин С.И. Некротизирующий энтероколит у новорожденных с врожденными пороками сердца: частота и факторы риска. Вопросы практической педиатрии. 2022;17(6):62-73. doi: 10.20953/1817-7646-2022-6-62-73.

28. Watson J.D., Urban T.T., Tong S.S., Zenge J., Khailova L., Wischmeyer P.E., et al. Immediate post-operative enterocyte injury, as determined by increased circulating intestinal fatty acid binding protein, is associated with subsequent development of necrotizing enterocolitis after infant cardiothoracic surgery. Front Pediatr. 2020;8:267. doi: 10.3389/fped.2020.00267.

29. Salomon J., Ericsson A., Price A., Manithody C., Murry D.J., Chhonker Y.S., et al. Dysbiosis and intestinal barrier dysfunction in pediatric congenital heart disease is exacerbated following cardiopulmonary bypass. JACC Basic Transl Sci. 2021;6(4):311-27. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.12.012.

30. Adkin D.V., Barinshteyn D.B., Nefedova I.E., Baryshnikova I.Yu., Berishvili D.O. Necrotizing enterocolitis in neonates with congenital heart disease after cardiac surgery. Detskie Bolezni Serdtsa i Sosudov. 2016;13 (4):208-215 (in Russ.)@@ Адкин Д.В., Баринштейн Д.Б., Нефедова И.Е., Барышникова И.Ю., Беришвили Д.О. Некротический энтероколит у новорожденных с врожденными пороками сердца в послеоперационном периоде. Детские болезни сердца и сосудов. 2016;13(4):208-15.

31. Baxi A.C., Josephson C.D., Iannucci G.J., Mahle W.T. Necrotizing enterocolitis in infants with congenital heart disease: the role of red blood cell transfusions. Pediatr Cardiol. 2014;35(6):1024-9. doi: 10.1007/s00246-014-0891-9.

32. Casals A.J., Spaeder M.C. Association of early postoperative regional oxygen saturation measures and development of necrotizing enterocolitis in neonates following cardiac surgery. Pediatr Cardiol. 2023 Feb 8. doi: 10.1007/s00246-023-03117-w.

33. Singhal N., Manlhiot C., McCrindle B., Arsdell G.V., Sivarajan V.B. Abstract 13915: Risk factors and outcomes of necrotizing enterocolitis (nec) in congenital heart disease patients post-intervention. Circulation. 2013;128(suppl_22):A13915-A13915. doi: 10.1161/circ.128.suppl_22.A13915.

34. Diez S., Bell L.E., Moosmann J., Weiss C., Müller H., Besendörfer M. Prediction of high Bell stages of necrotizing enterocolitis using a mathematic formula for risk determination. Children (Basel). 2022;9(5):604. doi:10.3390/children9050604.

35. Cheng S., Yu J., Zhou M., Tu Y., Lu Q. Serologic intestinal-fatty acid binding protein in necrotizing enterocolitis diagnosis: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:156704. doi:10.1155/2015/156704.

36. Kim L.V., Zhelev V.A., Slizovsky G.V. Diagnostic value of fatty acid-binding protein in newborns with necrotizing enterocolitis. Vopr prakt pediatr (Clinical Practice in Pediatrics). 2022;17(4):13-16. (in Russ.) doi: 10.20953/1817-7646-2022-4-13-16.@@ Ким Л.В., Желев В.А., Слизовский Г.В. Диагностическое значение белка, связывающего жирные кислоты, при некротизирующем энтероколите новорожденных. Вопросы практической педиатрии. 2022;17(4):13-16. doi: 10.20953/1817-7646-2022-4-13-16.

37. Griffiths V., Al Assaf N., Khan R. Review of claudin proteins as potential biomarkers for necrotizing enterocolitis. Ir J Med Sci. 2021;190(4):1465-72. doi: 10.1007/s11845-020-02490-2.

38. Shishkina T.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Kucherov Yu.I., Rekhviashvili M.G. C-reactive protein, procalcitonin and serum calprotectin in preterm infants with necrotizing enterocolitis. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016;19(4):217-22. (in Russ.) doi: 10.18821/1560-9561-2016-19(4)-217-222.@@ Шишкина Т.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И., Рехиашвили М.Г. С-реактивный белок, прокальцитонин и сывороточный кальпротектин при некротическом энтероколите у недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2016;19(4):217-22. doi: 10.18821/1560-9561-2016-19(4)-217-222.

39. Yakut I., Tayman C., Oztekin O., Namuslu M., Karaca F., Kosus A. Ischemia-modified albumin may be a novel marker for the diagnosis and follow-up of necrotizing enterocolitis. J Clin Lab Anal. 2014;28(3):170-7. doi: 10.1002/jcla.21661.

40. ELMeneza S., Okasha A., El-Hafez M.A., Hussein N. Ischemia-modified albumin as a novel marker for diagnosis of necrotizing enterocolitis in newborn infants. Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine (JPNIM). 2021 May 25;10(2):e100205-e100205. doi: 10.7363/100205.

41. Bowker R.M., Yan X., De Plaen I.G.Intestinal microcirculation and necrotizing enterocolitis: the vascular endothelial growth factor system. Semin Fetal Neonatal Med. 2018 Dec;23(6):411-5.

42. Karatepe H.O., Kilincaslan H., Berber M., Ozen A., Saricoban H.E., Ustek D., et al. The effect of vascular endothelial growth factor overexpression in experimental necrotizing enterocolitis. Pediatr Surg Int. 2014;30(3):327-32. doi: 10.1007/s00383-013-3460-z.

43. Typpo K.V., Larmonier C.B., Deschenes J., Redford D., Kiela P.R., Ghishan F.K. Clinical characteristics associated with postoperative intestinal epithelial barrier dysfunction in children with congenital heart disease. Pediatr Crit Care Med. 2015;16(1):37-44. doi: 10.1097/PCC.0000000000000256.

44. Kliegman R.M., Walsh M.C. Neonatal necrotizing enterocolitis: Pathogenesis, classification, and spectrum of illness. Curr Probl Pediatr. 1987;17(4):219-88.

45. Gaies M.G., Gurney J.G., Yen A.H., Napoli M.L., Gajarski R.J., Ohye R.G., et al. Vasoactive-inotropic score as a predictor of morbidity and mortality in infants after cardiopulmonary bypass*. Pediatr Crit Care Med. 2010;11(2):234-238. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181b806fc.

46. Sánchez-Díaz J.S., Peniche-Moguel K.G., Rivera-Solís G., Martínez-Rodríguez E.A., Del-Carpio-Orantes L., Pérez-Nieto O.R., et al. Hemodynamic monitoring with two blood gases: “a tool that does not go out of style”. Colombian Journal of Anesthesiology. 2021;49(1):e928. doi: 0.5554/22562087.e928.

47. Mandel I.A., Podoksenov Yu.K., Mikheev S.L., Svirko Yu.S., Sukhodolo I.V., Shipulin V.M., et al. The effect of hypoxic-hyperoxic preconditioning on the development of postoperative complications and oxygen transport in coronary surgery with a cardiopulmonary bypass. Anesteziologiya I Reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology). 2018;63(1):38-45. (in Russ.) doi: 10.18821/0201-7563-2018-63-1-38-45.@@ Мандель И.А., Подоксенов Ю.К., Михеев С.Л., Свирко Ю.С., Суходоло И.В., Шипулин В.М., и др. Влияние гипоксическо-гипероксического прекондиционирования на развитие периоперационных осложнений и транспорт кислорода в коронарной хирургии с применением искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2018;63(1):38-45. doi: 10.18821/0201-7563-2018-63-1-38-45.

48. Trihan J.E., Perez-Martin A., Guillaumat J., Lanéelle D. Normative and pathological values of hemodynamic and Doppler ultrasound arterial findings in children. Vasa. 2020;49(4):264-274. doi: 10.1024/0301-1526/a000860.

49. Kelleher S.T., McMahon C.J., James A. Necrotizing enterocolitis in children with congenital heart disease: a literature review. Pediatr Cardiol. 2021;42(8):1688-99. doi: 10.1007/s00246-021-02691-1.

50. Dohle D.S., Bestendonk C., Petrat F., Tsagakis K., Wang M., Strucksberg K.H., et al. Serum markers for early detection of patients with mesenteric ischemia after cardiac surgery. Innov Surg Sci. 2018;3(4):277-283. doi: 10.1515/iss-2018-0035.

51. Mallick I.H., Yang W., Winslet M.C., Seifalian A.M. Ischemia-reperfusion injury of the intestine and protective strategies against injury. Dig Dis Sci. 2004 Sep;49(9):1359-77. doi: 10.1023/b:ddas.0000042232.98927.91.

52. Gong X., Chen X., Wang L., Zhang M., Nappi F., Zampi J.D., et al. Analysis of clinical features of neonates with congenital heart disease who develop necrotizing enterocolitis: a retrospective case-control study. Ann Transl Med. 2022;10(16):879. doi: 10.21037/atm-22-3248.

53. Schuchardt E.L., Kaufman J., Lucas B., Tiernan K., Lujan S.O., Barrett C. Suspected necrotising enterocolitis after surgery for CHD: an opportunity to improve practice and outcomes. Cardiol Young. 2018;28(5):639-646. doi: 10.1017/S1047951117002815.

54. Shulhan J., Dicken B., Hartling L., Larsen B.M. Current knowledge of necrotizing enterocolitis in preterm infants and the impact of different types of enteral nutrition products. Adv Nutr. 2017;8(1):80-91. doi: 10.3945/an.116.013193.

55. Wang L., Gao R., Li B., Alganabi M., He W., Shen C., et al. Human breast milk-derived exosomes protect against intestinal ischemia and reperfusion injury in neonatal rats. J Pediatr Surg. 2022;57(7):1264-1268. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2022.02.029.

56. Darby J.R.T., Varcoe T.J., Orgeig S., Morrison J.L. Cardiorespiratory consequences of intrauterine growth restriction: Influence of timing, severity and duration of hypoxaemia. Theriogenology. 2020;150:84-95. doi: 10.1016/j.theriogenology.2020.01.080.

57. Brown L.D., Hay W.W. Impact of placental insufficiency on fetal skeletal muscle growth. Mol Cell Endocrinol. 2016;435:69-77. doi: 10.1016/j.mce.2016.03.017.

58. Fung CM, White JR, Brown AS, Gong H, Weitkamp JH, Frey MR, McElroy SJ.Intrauterine Growth Restriction Alters Mouse Intestinal Architecture during Development. PLoS One. 2016;11(1):e0146542. doi: 10.1371/journal.pone.0146542.

59. Dundar Z.D., Cander B., Gul M., Karabulut K.U., Girisgin S. Serum ischemia-modified albumin levels in an experimental acute mesenteric ischemia model. Acad Emerg Med. 2010;17(11):1233-1238. doi: 10.1111/j.1553-2712.2010.00916.x.

60. Shevtsova A., Gordiienko I., Tkachenko V., Ushakova G. Ischemia-modified albumin: origins and clinical implications. Dis Markers. 2021;2021:9945424. doi: 10.1155/2021/9945424.

61. Lian P., Braber S., Varasteh S., Wichers H.J., Folkerts G. Hypoxia and heat stress affect epithelial integrity in a Caco-2/HT-29 co-culture. Sci Rep. 2021;11(1):13186. doi: 10.1038/s41598-021-92574-5.

62. Güven G., Steekelenburg A.V., Akın Ş. Venous-arterial CO2 to arterial-venous O2 content ratio in different shock types and correlation with hypoxia indicators. Tuberk Toraks. 2022;70(3):221-30. doi: 10.5578/tt.20229701.

63. Mekontso-Dessap A., Castelain V., Anguel N., Bahloul M., Schauvliege F., Richard C., et al.Combination of venoarterial PCO2 difference with arteriovenous O2 content difference to detect anaerobic metabolism in patients.Intensive Care Med. 2002;28(3):272-7.doi: 10.1007/s00134-002-1215-8.

64. Dubin A., Pozo M.O., Hurtado J. Central venous minus arterial carbon dioxide pressure to arterial minus central venous oxygen content ratio as an indicator of tissue oxygenation: a narrative review. Rev Bras Ter Intensiva. 2020;32(1):115-22. doi: 10.5935/0103-507x.20200017.

65. Taiana M., Tomasella I., Russo A., Lerose A., Ceola Graziadei M., Corubolo L., et al. Analysis of P(v-a)CO2/C(a-v)O2 ratio and other perfusion markers in a population of 98 pediatric patients undergoing cardiac surgery. J Clin Med. 2023;12(17):5700. doi: 10.3390/jcm12175700.

66. Xu Y., Zhu X., Xu L., Li Z. Early post-operative PV-ACO2/CA-VO2 predicts subsequent acute kidney injury after complete repair of tetralogy of Fallot. Cardiol Young. 2022;32(4):558-563. doi: 10.1017/S1047951121002559.

67. Rallis D., Kapetaniou K., Machas P., Balomenou F., Giapros V., Saliakellis E. A systematic review and meta-analysis of the role of Doppler ultrasonography of the superior mesenteric artery in detecting neonates at risk of necrotizing enterocolitis. Pediatr Radiol. 2023;53(10):1989-2003. doi: 10.1007/s00247-023-05695-6.

68. Garcia-Hernandez V., Quiros M., Nusrat A.Intestinal epithelial claudins: expression and regulation in homeostasis and inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2017;1397(1):66-79. doi: 10.1111/nyas.13360.

69. Lu Z., Ding L., Lu Q., Chen Y.H. Claudins in intestines. Tissue Barriers. 2013;1(3):e24978. doi: 10.4161/tisb.24978.

70. El-Melegy N.T., Mohamed N.A. Angiogenic biomarkers in children with congenital heart disease: possible implications. Ital J Pediatr. 2010;36:32. doi: 10.1186/1824-7288-36-32.

71. Qu Y., Xu W., Han J., Zhou W., Wu H. Diagnostic value of fecal calprotectin in necrotizing enterocolitis: a meta-analysis. Early Hum Dev. 2020;151:105170. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2020.105170.

72. Kalla R., Kennedy N.A., Ventham N.T., Boyapati R.K., Adams A.T., Nimmo E.R., et al. Serum calprotectin: a novel diagnostic and prognostic marker in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2016;111(12):1796-1805. doi: 10.1038/ajg.2016.342.

73. Saatvedt K., Lindberg H., Geiran O.R., Michelsen S., Pedersen T., Seem E., et al. Release of interleukin-8 and calprotectin during and after paediatric cardiopulmonary bypass with and without ultrafiltration. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1996;30(2):53-59. doi: 10.3109/14017439609107242.

74. Montagnana M., Danese E., Lippi G. Calprotectin and cardiovascular events. a narrative review. Clin Biochem. 2014;47(12):996-1001. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2014.02.021.