Молекулярно-генетические основы энергетического обмена и физических качеств человека. Перспективы исследований

Физические качества человека представляют собой сложный признак, на который влияют экологические и генетические факторы, причем большинство черт являются полигенными по своей природе. Изучение связи между молекулярно-генетическими данными, физическими характеристиками и метаболической индивидуальностью (регуляция биогенеза, баланс энергии, метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы и др.) является перспективным вектором исследований, как в популяции в целом, так и при различных нозологиях, прежде всего для наследственно-обусловленных и метаболических заболеваний, характеризующихся нарушением физического развития и метаболического баланса, в числе которых муковисцидоз (МВ), ожирение, сахарный диабет. Первые исследования были посвящены изучению данных параметров у спортсменов. Исследование «генотип - фенотип» при МВ активно изучается последние несколько лет. Было показано, что факторы окружающей среды могут определять клинический полиморфизм при МВ, на долю которых приходится почти 50% вариабельности функции легких при этом заболевании. Тем не менее, больные МВ со сходными по молекулярно- генетическим вариантам гена CFTR и в одной среде обитания (например, у братьев и сестер) могут иметь сильно варьирующие клинические проявления. Гены, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки (PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN, АСЕ), также могут быть «модификаторами» и иметь влияние на фенотип, различие клинических проявлений заболевания пациентов с МВ, взаимосвязь которых в этой категории больных не изучена. В мире наблюдается неуклонный рост ожирения и его осложнений. Пациенты с МВ из категории лиц с нутритивным дефицитом в последние десятилетия стали переходить в категорию пациентов с избыточной массой тела, что требует изучения. В этом обзоре обобщаются последние достижения изучения генов, продукты которых обеспечивают энергетический обмен клетки, обсуждается развитие взаимосвязи как с физическим признаками индивидуумов, так и с патологическими изменениями в организме в результате появления продуктов обмена в избыточном количестве или с измененными физико-химическими свойствами и параметрами функциональной активности, приводящими к различным заболеваниям.

гены энергетического обмена, PPARA, PPARG, PPARD, PGC-1, UCP2, UCP3, ACTN, АСЕ полиморфизмы, муковисцидоз, ожирение, спортсмены

1. Ahmetov I.I., Hall E. C.R., Semenova E. A., Pranckevičienė E., Ginevičienė V. Advances in sports genomics. Adv Clin Chem. 2022;107:215-263. doi: 10.1016/bs.acc.2021.07.004.

2. Epstein D. Sports gene. Moscow. AST Publ., 2017:70. (in Russ.)@@ Эпштейн Д. Спортивный ген. М.: АСТ, - 2017, - C. 70.

3. Rankinen T., Roth S. M., Bray M. S., Loos R., Pérusse L., Wolfarth B., Hagberg J. M., Bouchard C. Advances in exercise, fitness, and performance genomics. Med Sci Sports Exerc. 2010 May;42(5):835-46. doi: 10.1249/MSS.0b013e3181d86cec.

4. Bray M.S., Hagberg J. M., Pérusse L., Rankinen T., Roth S. M., Wolfarth B., Bouchard C. The human gene map for performance and health-related fitness phenotypes: the 2006-2007 update. Med Sci Sports Exerc. 2009 Jan;41(1):35-73. doi: 10.1249/mss.0b013e3181844179.

5. Ahmetov I. I. [Molecular genetics of sports: scientific. monograph]. Moscow. Sovetskij sport Publ., 2009, 268 P. (in Russ.)@@ Ахметов, И. И. Молекулярная генетика спорта: науч. моногр. М.: Советский спорт, -2009. - 268 с.

6. National Center for Biotechnology Information. (Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene Accessed: 12/22/2022).

7. Barh D., Ahmetov Ildus I. Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current. Status and Future Directions. London, United Kingdom. Elsevier, Academic Press. 2019: 582. ISBN:9780128161937

8. Ahmetov I., Kulemin N., Popov D. et al. Genome-wide association study identifies three novel genetic markers associated with elite endurance performance. Biol Sport. 2015 Mar;32(1):3-9. doi: 10.5604/20831862.1124568.

9. Christofides A., Konstantinidou E., Jani C., Boussiotis V. A. The role of peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) in immune responses. Metabolism. 2021 Jan;114:154338. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154338.

10. Wackerhage H., Miah A., Harris R. C., Montgomery H. E., Williams A. G. Genetic research and testing in sport and exercise science: a review of the issues. J Sports Sci. 2009 Sep;27(11):1109-16. doi: 10.1080/02640410903114364.

11. De Moor M. H., Spector T. D., Cherkas L. F., Falchi M., Hottenga J. J., Boomsma D. I., De Geus E. J. Genome-wide linkage scan for athlete status in 700 British female DZ twin pairs. Twin Res Hum Genet. 2007 Dec;10(6):812-20. doi: 10.1375/twin.10.6.812.

12. Kambouris M., Ntalouka F., Ziogas G., Maffulli N. Predictive genomics DNA profiling for athletic performance. Recent Pat DNA Gene Seq. 2012 Dec;6(3):229-39. doi: 10.2174/187221512802717321.

13. Sayk O.V. GENO MAP Genetic encyclopedia. 2019. (in Russ.) (Available at: https://www.genokarta.ru Accessed: 12/22/2022).@@ Сайк О. В. [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. - URL: https://www.genokarta.ru/. (Дата обращения: 22.12.2022).

14. Mendis Shanthi, Puska Pekka, Norrving Bo; World Health Organization, World Heart Federation. et al. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / edited by: Shanthi Mendis … [et al.]. World Health Organization Publ., 2013.

15. Troshina E. A. The WHO strategy for the prevention of obesity. First Day against obesity in Russia. Endocrinology: News, Opinions, Training. 2013;2(3):55-60. (in Russ.)@@ Трошина Е. А. Стратегия ВОЗ по предотвращению ожирения. Первый День борьбы с ожирением в России. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013;2(3):55-60.

16. Castellani C., Duff A. J.A., Bell S. C., Heijerman H. G.M. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J Cyst Fibros. 2018 Mar;17(2):153-178. doi: 10.1016/j.jcf.2018.02.006.

17. Fryar Cheryl D., Carroll Margaret D., Ogden Cynthia L. Prevalence of overweight, obesity, and severe obesity among children and adolescents aged 2-19 years: United States, 1963-1965 through 2015-2016. NCHS Health E-Stats. 2018 (Sep). (Available at: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/58669 Accessed: 05/05/2022).

18. Kondrat’eva E.I., Kashirskaya N. Yu., Kapranov N. I. [National consensus. Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy]. Moscow. 2019. 356 P. (in Russ.)@@ Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. М. 2019. 356 с.

19. [Clinical guidelines for cystic fibrosis (cystic fibrosis)]. ID:372. 2021. (in Russ.) (Avalable at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2 Accessed 05.05.2023)@@ Клинические рекомендации по кистозному фиброзу (муковисцидозу) 2021 г. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2 (Дата обращения: 22.12.2022).

20. King S.J., Nyulasi I. B., Strauss B. J., Kotsimbos T., Bailey M., Wilson J. W. Fat-free mass depletion in cystic fibrosis: associated with lung disease severity but poorly detected by body mass index. Nutrition. 2010 Jul-Aug;26(7-8):753-9. doi: 10.1016/j.nut.2009.06.026.

21. Calella P., Valerio G., Thomas M., McCabe H., Taylor J., Brodlie M., Siervo M. Association between body composition and pulmonary function in children and young people with cystic fibrosis. Nutrition. 2018 Apr;48:73-76. doi: 10.1016/j.nut.2017.10.026.

22. Calella P., Valerio G., Brodlie M., Taylor J., Donini L. M., Siervo M. Tools and Methods Used for the Assessment of Body Composition in Patients With Cystic Fibrosis: A Systematic Review. Nutr Clin Pract. 2019 Oct;34(5):701-714. doi: 10.1002/ncp.10247.

23. Gomes A., Hutcheon D., Ziegler J. Association Between Fat-Free Mass and Pulmonary Function in Patients With Cystic Fibrosis: A Narrative Review. Nutr Clin Pract. 2019 Oct;34(5):715-727. doi: 10.1002/ncp.10251.

24. Leung D.H., Heltshe S. L., Borowitz D., Gelfond D., Kloster M., Heubi J. E., Stalvey M., Ramsey B. W.; Baby Observational and Nutrition Study (BONUS) Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network. Effects of Diagnosis by Newborn Screening for Cystic Fibrosis on Weight and Length in the First Year of Life. JAMA Pediatr. 2017 Jun 1;171(6):546-554. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0206.

25. Harindhanavudhi T., Wang Q., Dunitz J., Moran A., Moheet A. Prevalence and factors associated with overweight and obesity in adults with cystic fibrosis: A single-center analysis. J Cyst Fibros. 2020 Jan;19(1):139-145. doi: 10.1016/j.jcf.2019.10.004.

26. Madde A., Okoniewski W., Sanders D. B., Ren C. L., Weiner D. J., Forno E. Nutritional status and lung function in children with pancreatic-sufficient cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 Sep;21(5):769-776. doi: 10.1016/j.jcf.2021.12.014.

27. Kutney K.A., Sandouk Z., Desimone M., Moheet A. Obesity in cystic fibrosis. J Clin Transl Endocrinol. 2021 Nov 17;26:100276. doi: 10.1016/j.jcte.2021.100276.

28. Alvarez J.A., Ziegler T. R., Millson E. C., Stecenko A. A. Body composition and lung function in cystic fibrosis and their association with adiposity and normal-weight obesity. Nutrition. 2016 Apr;32(4):447-52. doi: 10.1016/j.nut.2015.10.012.

29. Figueroa V., Milla C., Parks E. J., Schwarzenberg S. J., Moran A. Abnormal lipid concentrations in cystic fibrosis. Am J Clin Nutr. 2002 Jun;75(6):1005-11. doi: 10.1093/ajcn/75.6.1005.

30. Mésinèle J., Ruffin M., Guillot L., Corvol H. Modifier Factors of Cystic Fibrosis Phenotypes: A Focus on Modifier Genes.Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14205. doi: 10.3390/ijms232214205.

31. Merlo C.A., Boyle M. P. Modifier genes in cystic fibrosis lung disease. J Lab Clin Med. 2003 Apr;141(4):237-41. doi: 10.1067/mlc.2003.29.

32. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration. 2000;67(2):117-33. doi: 10.1159/000029497.

33. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes. Am J Med Genet. 2002 Jul 22;111(1):88-95. doi: 10.1002/ajmg.10461.

34. Corvol H., Thompson K. E., Tabary O., le Rouzic P., Guillot L. Translating the genetics of cystic fibrosis to personalized medicine. Transl Res. 2016 Feb;168:40-49. doi: 10.1016/j.trsl.2015.04.008.

35. Cutting G. R. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):45-56. doi: 10.1038/nrg3849.

36. Viel M., Leroy C., Hubert D., Fajac I., Bienvenu T. ENaCbeta and gamma genes as modifier genes in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008 Jan;7(1):23-9. doi: 10.1016/j.jcf.2007.04.003.

37. Paranjapye A., Ruffin M., Harris A., Corvol H. Genetic variation in CFTR and modifier loci may modulate cystic fibrosis disease severity. J Cyst Fibros. 2020 Mar;19 Suppl 1(Suppl 1): S10-S14. doi: 10.1016/j.jcf.2019.11.001.

38. Flume P., Fernandez G. S., Schechter M. S., Fink A. Prevalence of obesity in people with cystic fibrosis over a 20-year period. Pediatric Pulmonology. 2019 Oct; (54): S263-S263). 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY.

39. Stephenson A.L., Mannik L. A., Walsh S., Brotherwood M., Robert R., Darling P. B., Nisenbaum R., Moerman J., Stanojevic S. Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2013 Apr;97(4):872-7. doi: 10.3945/ajcn.112.051409.

40. Stephenson A.L., Mannik L. A., Walsh S., Brotherwood M., Robert R., Darling P. B., Nisenbaum R., Moerman J., Stanojevic S. Longitudinal trends in nutritional status and the relation between lung function and BMI in cystic fibrosis: a population-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2013 Apr;97(4):872-7. doi: 10.3945/ajcn.112.051409.

41. González Jiménez D., Bousoño García C., Rivas Crespo M. F., Díaz Martín J. J., Acuña Quirós M. D., Heredia González S., Sojo Aguirre A., Garagorri Otero J. M. Resistencia insulínica en pacientes pediátricos con fibrosis quística y sobrepeso [Insulin resistance in overweight cystic fibrosis paediatric patients]. An Pediatr (Barc). 2012 May;76(5):279-84. Spanish. doi: 10.1016/j.anpedi.2011.11.016.

42. Madde A., Okoniewski W., Sanders D. B., Ren C. L., Weiner D. J., Forno E. Nutritional status and lung function in children with pancreatic-sufficient cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022 Sep;21(5):769-776. doi: 10.1016/j.jcf.2021.12.014.

43. Hughes D.C., Day S. H., Ahmetov I. I., Williams A. G. Genetics of muscle strength and power: polygenic profile similarity limits skeletal muscle performance. J Sports Sci. 2011 Oct;29(13):1425-34. doi: 10.1080/02640414.2011.597773.

44. Rankinen T., Fuku N., Wolfarth B. et al. No Evidence of a Common DNA Variant Profile Specific to World Class Endurance Athletes. PLoS One. 2016 Jan 29;11(1): e0147330. doi: 10.1371/journal.pone.0147330.

45. Wang T., Song J. F., Zhou X. Y., Li C. L., Yin X. X., Lu Q. PPARD rs2016520 (T/C) and NOS1AP rs12742393 (A/C) polymorphisms affect therapeutic efficacy of nateglinide in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Med Genomics. 2021 Nov 12;14(1):267. doi: 10.1186/s12920-021-01108-5.

46. Luo C.Y., Liu C. W., Ge L., Pang G. F. et al. PPARD +294C overrepresentation in general and long-lived population in China Bama longevity area and unique relationships between PPARD +294T/C polymorphism and serum lipid profiles. Lipids Health Dis. 2015 Mar 7;14:17. doi: 10.1186/s12944-015-0016-3.

47. Mattevi V.S., Zembrzuski V. M., Hutz M. H. Effects of a PPARG gene variant on obesity characteristics in Brazil. Braz J Med Biol Res. 2007 Jul;40(7):927-32. doi: 10.1590/s0100-879x2006005000114.

48. Suntar I., Sureda A., Belwal T. et al. Natural products, PGC-1 α, and Duchenne muscular dystrophy. Acta Pharm Sin B. 2020 May;10(5):734-745. doi: 10.1016/j.apsb.2020.01.001.

49. Barroso I., Luan J., Sandhu M. S., Franks P. W., Crowley V., Schafer A. J., O’Rahilly S., Wareham N. J. Meta-analysis of the Gly482Ser variant in PPARGC1A in type 2 diabetes and related phenotypes. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):501-5. doi: 10.1007/s00125-005-0130-2.

50. Wang T.N., Huang M. C., Lin H. L., Hsiang C. H., Ko A. M., Chang W. T., Ko Y. C. UCP2 A55V variant is associated with obesity and related phenotypes in an aboriginal community in Taiwan.Int J Obes (Lond). 2007 Nov;31(11):1746-52. doi: 10.1038/sj.ijo.0803648.

51. Halsall D.J., Luan J., Saker P., Huxtable S., Farooqi I. S., Keogh J., Wareham N. J., O’Rahilly S. Uncoupling protein 3 genetic variants in human obesity: the c-55t promoter polymorphism is negatively correlated with body mass index in a UK Caucasian population.Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Apr;25(4):472-7. doi: 10.1038/sj.ijo.0801584.

52. Abbasalizad Farhangi M., Mohseni F., Farajnia S., Jafarabadi M. A. Major components of metabolic syndrome and nutritional intakes in different genotype of UCP2-866G/A gene polymorphisms in patients with NAFLD. J Transl Med. 2016 Jun 14;14(1):177. doi: 10.1186/s12967-016-0936-3.

53. Vallejo F.A., Vanni S., Graham R. M. UCP2 as a Potential Biomarker for Adjunctive Metabolic Therapies in Tumor Management. Front Oncol. 2021 Mar 8;11:640720. doi: 10.3389/fonc.2021.640720.

54. Kutsche H.S., Schreckenberg R., Schlüter K. D. Uncoupling Proteins in Striated Muscle Tissue: Known Facts and Open Questions. Antioxid Redox Signal. 2022 Aug;37(4-6):324-335. doi: 10.1089/ars.2021.0258.

55. Pickering C., Kiely J. ACTN3: More than Just a Gene for Speed. Front Physiol. 2017 Dec 18;8:1080. doi: 10.3389/fphys.2017.01080.

56. Ma F., Yang Y., Li X., Zhou F., Gao C., Li M., Gao L. The association of sport performance with ACE and ACTN3 genetic polymorphisms: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1): e54685. doi: 10.1371/journal.pone.0054685.

57. Kostina E.Y., Sosna L. S., Melnov S. B. Polymorphism of R577X gene ACTN3 in belarusian sportsmen specializing in game sports. Health for All. 2018;(2):37-41. (in Russ.)@@ Костина Е. Я., Сосна Л. С., Мельнов С. Б. Полиморфизм R577X гена ACTN3 у белорусских спортсменов, специализирующихся в игровых видах спорта. Здоровье для всех. 2018;(2):37-41.

58. MacArthur D.G., Seto J. T., Raftery J. M. et al. Loss of ACTN3 gene function alters mouse muscle metabolism and shows evidence of positive selection in humans. Nat Genet. 2007 Oct;39(10):1261-5. doi: 10.1038/ng2122.

59. Yang N., MacArthur D.G., Gulbin J. P., Hahn A. G., Beggs A. H., Easteal S., North K. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet. 2003 Sep;73(3):627-31. doi: 10.1086/377590.

60. Tharabenjasin P., Pabalan N., Jarjanazi H. Association of the ACTN3 R577X (rs1815739) polymorphism with elite power sports: A meta-analysis. PLoS One. 2019 May 30;14(5): e0217390. doi: 10.1371/journal.pone.0217390.

61. Maciejewska-Skrendo A., Massidda M., Tocco F., Leźnicka K. The Influence of the Differentiation of Genes Encoding Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Their Coactivators on Nutrient and Energy Metabolism. Nutrients. 2022 Dec 18;14(24):5378. doi: 10.3390/nu14245378.

62. Song Y., Li S., He C. PPARγ Gene Polymorphisms, Metabolic Disorders, and Coronary Artery Disease. Front Cardiovasc Med. 2022 Mar 23;9:808929. doi: 10.3389/fcvm.2022.808929.

63. Yan T., Luo Y., Yan N., Hamada K. et al.Intestinal peroxisome proliferator-activated receptor α-fatty acid-binding protein 1 axis modulates nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2023 Jan 1;77(1):239-255. doi: 10.1002/hep.32538.

64. Goyal A., Saluja A., Saraswathy K. N., Bansal P., Dhamija R. K. Role of ACE Polymorphism in Acute Ischemic Stroke. Neurol India. 2021 Sep-Oct;69(5):1217-1221. doi: 10.4103/0028-3886.329586.