Применение мелатонина в терапии синдрома раздраженного кишечника: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований

Введение. Синдром раздраженного кишечника (СРК) - одно из самых распространенных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов. В настоящее время для лечения этого расстройства, применяются симптоматические лекарственные средства. Применение мелатонина может рассматриваться как вариант патогенетической терапии, но до настоящего времени эффективность данного подхода не имеет убедительных доказательств. В представленном систематическом обзоре рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований рассмотрены современные данные по оценке эффективности применения мелатонина у пациентов с СРК. Материал и методы исследования. Поиск и отбор публикаций осуществлялся в базах данных PubMed, ScienceDirect, ClinicalTrials.gov, Cochrane Library, eLibrary, medRxiv и International Clinical Trials Registry Platform с момента их создания до 30 октября 2022 года. Результаты. Критериям включения соответствовало 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с общим числом участников 155 человек, которые были включены в дальнейший анализ. Все исследования показали значимое снижение интенсивности и частоты абдоминальной боли, частоты и выраженности вздутия живота, тенденцию к регрессу другой симптоматики со стороны кишечника. В двух исследованиях было отмечено повышение индекса качества жизни пациентов, в то время как в одном из исследований эти изменения не были статистически значимы, а в другом оценка его не проводилась. Данный обзор показывает, что большинство опубликованных исследований подтверждают эффективность применения мелатонина при лечении СРК для снижения частоты и выраженности симптомов заболевания. В то же время недостаточное методологическое качество исследований, их небольшое количество и малый размер выборок не позволяют сделать вывод о роли мелатонина в улучшении качества жизни пациентов с СРК. Необходимы дальнейшие более масштабные исследования по оценке эффективности и безопасности терапии различными дозами мелатонина для подтверждения его значимости в лечении пациентов с СРК.

мелатонин, синдром раздраженного кишечника, рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования

1. Quigley E.M.M., Fried M., Gwee K. A., Khalif I., Hungin A. P.S., Lindberg G., et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology. 2016;50(9): 704-713. doi: 10.1097/MCG.0000000000000653.

2. Adriani A., Ribaldone D. G., Astegiano M., Durazzo M., Saracco G. M., Pellicano R. Irritable bowel syndrome: the clinical approach. Panminerva Medica. 2018;60(4). doi: 10.23736/S0031-0808.18.03541-3.

3. Holtmann G.J., Ford A. C., Talley N. J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2016;1(2): 133-146. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30023-1.

4. Talley N.J., Holtmann G., Walker M. M. Therapeutic strategies for functional dyspepsia and irritable bowel syndrome based on pathophysiology. Journal of Gastroenterology. 2015;50(6): 601-613. doi: 10.1007/s00535-015-1076-x.

5. Chey W.D., Kurlander J., Eswaran S. Irritable Bowel Syndrome. JAMA. 2015;313(9): 949. doi: 10.1001/jama.2015.0954.

6. El-Salhy M. Irritable bowel syndrome: Diagnosis and pathogenesis. World Journal of Gastroenterology. 2012;18(37): 5151-5163. doi: 10.3748/wjg.v18.i37.5151.

7. Tanaka Y., Kanazawa M., Fukudo S., Drossman D. A. Biopsychosocial Model of Irritable Bowel Syndrome. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2011;17(2): 131-139. doi: 10.5056/jnm.2011.17.2.131.

8. Saito Y.A., Strege P. R., Tester D. J., Locke G. R., Talley N. J., Bernard C. E., et al. Sodium channel mutation in irritable bowel syndrome: evidence for an ion channelopathy. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 2009;296(2): G211-G218. doi: 10.1152/ajpgi.90571.2008.

9. Ford A.C., Quigley E. M.M., Lacy B.E, Lembo A. J., Saito Y. A., Schiller L. R., et al. Efficacy of Prebiotics, Probiotics, and Synbiotics in Irritable Bowel Syndrome and Chronic Idiopathic Constipation: Systematic Review and Meta-analysis. American Journal of Gastroenterology. 2014;109(10): 1547-1561. doi: 10.1038/ajg.2014.202.

10. Ringel-Kulka T., Choi C. H., Temas D., Kim A., Maier D. M., Scott K., et al. Altered Colonic Bacterial Fermentation as a Potential Pathophysiological Factor in Irritable Bowel Syndrome. American Journal of Gastroenterology. 2015;110(9): 1339-1346. doi: 10.1038/ajg.2015.220.

11. Bajor A., Törnblom H., Rudling M., Ung K. A., Simrén M. Increased colonic bile acid exposure: a relevant factor for symptoms and treatment in IBS. Gut. 2015;64(1): 84-92. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305965.

12. Zhen Y., Chu C., Zhou S., Qi M., Shu R. Imbalance of tumor necrosis factor-α, interleukin-8 and interleukin-10 production evokes barrier dysfunction, severe abdominal symptoms and psychological disorders in patients with irritable bowel syndrome-associated diarrhea. Molecular Medicine Reports. 2015;12(4): 5239-5245. doi: 10.3892/mmr.2015.4079.

13. Bertiaux-Vandaële N., Youmba S. B., Belmonte L., Lecleire S., Antonietti M., Gourcerol G., et al. The Expression and the Cellular Distribution of the Tight Junction Proteins Are Altered in Irritable Bowel Syndrome Patients With Differences According to the Disease Subtype. American Journal of Gastroenterology. 2011;106(12): 2165-2173. doi: 10.1038/ajg.2011.257.

14. Atkinson W., Lockhart S., Whorwell P. J., Keevil B., Houghton L. A. Altered 5-Hydroxytryptamine Signaling in Patients With Constipation- and Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2006;130(1): 34-43. doi: 10.1053/j.gastro.2005.09.031.

15. Ivashkin V.T., Maev I. V., Shelygin Yu.A. et аl. Diagnosis and Treatment of Irritable Bowel Syndrome: Clinical Recommendations of the Russian Gastroenterological Association and Association of Coloproctologists of Russia.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2021;31(5):74-95. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95.@@ Ивашкин В. Т., Маев И. В., Шелыгин Ю. А. и соавт. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74-95. doi: 10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95.

16. Ivashkin V.T., Poluektova E. A., Glazunov A. B., Putilovskiy M. A., Epstein O. I. Pathogenetic approach to the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract and their intersection: results of the Russian observation retrospective program COMFORT. BMC Gastroenterology. 2020;20(1): 2. doi: 10.1186/s12876-019-1143-5.

17. El-Salhy M., Hatlebakk J. G., Gilja O. H., Bråthen Kristoffersen A., Hausken T. Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut. 2020;69(5): 859-867. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319630.

18. Ricci C., Rizzello F., Valerii M. C., Spisni E., Gionchetti P., Turroni S., et al. Geraniol Treatment for Irritable Bowel Syndrome: A Double-Blind Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2022;14(19): 4208. doi: 10.3390/nu14194208.

19. Ng Q.X., Soh A. Y. sen, Lim D. Y., Yeo W. Agomelatine, a novel therapeutic option for the management of irritable bowel syndrome. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2018;43(5): 752-756. doi: 10.1111/jcpt.12749.

20. Radwan P., Skrzydlo-Radomanska B., Radwan-Kwiatek K., Burak-Czapiuk B., Strzemecka J. Is melatonin involved in the irritable bowel syndrome? Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. 2009;60 Suppl 3: 67-70.

21. Storr M., Koppitz P., Sibaev A., Saur D., Kurjak M., Franck H., et al. Melatonin reduces non-adrenergic, non-cholinergic relaxant neurotransmission by inhibition of nitric oxide synthase activity in the gastrointestinal tract of rodents in vitro. Journal of Pineal Research. 2002;33(2): 101-108. doi: 10.1034/j.1600-079X.2002.02909.x.

22. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of Serotonin and Melatonin on Some Parameters of Gastrointestinal Activity. Journal of Pineal Research. 1989;7(4): 333-344. doi: 10.1111/j.1600-079X.1989.tb00909.x.

23. Hong F., Pan S., Xu P., Xue T., Wang J., Guo Y., et al. Melatonin Orchestrates Lipid Homeostasis through the Hepatointestinal Circadian Clock and Microbiota during Constant Light Exposure. Cells. 2020;9(2): 489. doi: 10.3390/cells9020489.

24. Park Y.S., Kim S. H., Park J. W., Kho Y., Seok P. R., Shin J. H., et al. Melatonin in the colon modulates intestinal microbiota in response to stress and sleep deprivation.Intestinal Research. 2020;18(3): 325-336. doi: 10.5217/ir.2019.00093.

25. Tarocco A., Caroccia N., Morciano G., Wieckowski M. R., Ancora G., Garani G., et al. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care. Cell Death & Disease. 2019;10(4): 317. doi: 10.1038/s41419-019-1556-7.

26. Gao T., Wang Z., Cao J., Dong Y., Chen Y. Melatonin alleviates oxidative stress in sleep deprived mice: Involvement of small intestinal mucosa injury.International Immunopharmacology. 2020;78: 106041. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106041.

27. Tan D.X., Manchester L., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015;20(10): 18886-18906. doi: 10.3390/molecules201018886.

28. Liu J., Clough S. J., Hutchinson A. J., Adamah-Biassi E.B., Popovska-Gorevski M., Dubocovich M. L. MT 1 and MT 2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2016;56(1): 361-383. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124742.

29. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C., Mulrow C. D., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; n71. doi: 10.1136/bmj.n71.

30. Higgins J.P.T., Altman D. G., Gotzsche P. C., Juni P., Moher D., Oxman A. D., et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343(oct18 2): d5928-d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928.

31. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). A guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2019. (SIGN publication no. 50). [November 2019]. Available from URL: http://www.sign.ac.uk.

32. Komarov F.I., Raĭkhlin N. T., Rapoport S. I. et al. Irritated bowel syndrome: clinicomorphological aspects of treatment with melaxen. Klinicheskaia meditsina. 2006; 84 (11): 30-36. (in Russ.)@@ Комаров Ф. И., Райхлин П. Т., Рапопорт С. И. и соавт. Синдром раздраженной кишки. Клиникоморфологические аспекты при лечении мелаксеном. Клиническая медицина. 2006; 84 (11): 30-36.

33. Haddaway N.R., Page M. J., Pritchard C. C., McGuinness L.A. PRISMA2020: An R package and Shiny app for producing PRISMA 2020-compliant flow diagrams, with interactivity for optimised digital transparency and Open Synthesis. Campbell Systematic Reviews. 2022;18(2). doi: 10.1002/cl2.1230.

34. Song G. H. Melatonin improves abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut. 2005;54(10): 1402-1407. doi: 10.1136/gut.2004.062034.

35. Saha L., Malhotra S., Rana S., Bhasin D., Pandhi P. A Preliminary Study of Melatonin in Irritable Bowel Syndrome. Journal of Clinical Gastroenterology. 2007;41(1): 29-32. doi: 10.1097/MCG.0b013e31802df84c.

36. Lu W.Z., Gwee K. A., Moochhalla S., Ho K. Y. Melatonin improves bowel symptoms in female patients with irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2005;22(10): 927-934. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02673.x.

37. Chojnacki C., Walecka-Kapica E., Lokieć K., Pawłowicz M., Winczyk K., Chojnacki J., et al. Influence of melatonin on symptoms of irritable bowel syndrome in postmenopausal women. Endokrynologia Polska. 2013;64(2): 114-120.

38. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Spence D. W., Moscovitch A., Trakht I., Brown G. M., et al. Potential use of melatonergic drugs in analgesia: Mechanisms of action. Brain Research Bulletin. 2010;81(4-5): 362-371. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.12.001.

39. Kasimay O., Cakir B., Devseren E., Yegen B. C. Exogenous melatonin delays gastric emptying rate in rats: role of CCK2 and 5-HT3 receptors. Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. 2005;56(4): 543-553.