Лечение инфекции Helicobacter pylori у медицинских работников

Цель. Изучить частоту наличия Helicobacter pylori (НР), эффективность эрадикационного лечения, факторы, определяющие неудачу лечения среди врачей г. Читы. Материалы и методы. Обследовано 164 человек в возрасте от 19 до 73 лет (средний возраст 45,34±13,15 лет), из них 93 врача и 71 пациент, не имеющий отношения к медицинской деятельности. Наличие инфекции НР у 112 человек исследовалось путем определения антигена (АГ) в кале. 98 человек были обследованы на наличие ДНК НР в биоптатах слизистой оболочки желудка (СОЖ) и мутации А2142G, A2143G и T2717C в геноме бактерии, обеспечивающих ее резистентность к кларитромицину методом ПЦР. 59 врачей провели эрадикационное лечение НР разными схемами. Контроль эрадикации проводился через 6-8 недель после окончания терапии путем определения АГ НР в кале. Проведено генетическое тестирование у 30 врачей на носительство полиморфных генов CYP2C19*2: G681A (P227P), CYP2C19*3: G636A (W212X), CYP2C19*17: C-806T, MDR1 (ABCB1: C3435T) методом ПЦР и изучено влияние выявленных генетических особенностей на результаты лечения. Статистическая обработка проведена методом описательной статистики, критерия x² и критерия Фишера для малых выборок (программное обеспечение Биостатистика). Результаты. АГ НР в кале определялся у 62,5% обследованных. В группе врачей инфицированными оказались 66,3% человек, в сравниваемой популяции - 50% (р=0,187). ДНК НР в СОЖ была обнаружена у 49 человек, что составило 50% от обследованных, из них у 73,8% врачей и у 32,1% человек - не медицинских работников (р<0,001). При условии соблюдения режима терапии эффективность всех схем эрадикации составила 72,5% (схемы с кларитромицином - 72,7%, с джозамицином - 100%, с тетрациклином и метронидазолом - 43%, с левофлоксацином - 85,7%). Несоблюдение режима терапии было отмечено у 8 человек. Эффективность в этой группе составила 12,5% (р≤0,01). Мутации в геноме НР, обеспечивающие устойчивость к кларитромицину, обнаружены в 38,8%: в группе врачей - в 45,2%, среди пациентов, не имеющих отношения к медицинской деятельности, - в 27,8% случаев (р=0,368). При отсутствии генотипической резистентности эффективная эрадикация имела место у 42,1%, при наличии резистентных штаммов - у 16,7% (р=0,364). При генотипировании CYP2С19 ультрабыстрые и быстрые метаболизаторы составили 30%, нормальные - 46,7%, промежуточные - 20% и медленные - 3,3%. Эффективность всех схем эрадикации среди ультрабыстрых и быстрых метаболизаторов отмечена у 55,5%, схемы с кларитромицином - у 16,7% (р>0,05). При наличии мутантных аллелей СТ и ТТ MDR1 эффективная эрадикация на фоне лечения всеми схемами регистрировалась у 69,2%-70%, на фоне схемы с кларитромицином - у 37,5% врачей (р>0,05). Заключение. Медицинские работники входят в группу риска по инфицированию Helicobacter pylori. У врачей инфекция определяется в 1,3-2,3 раза чаще (при исследовании разными методами), чем у пациентов, не связанных с медицинской деятельностью. Эффективность всех схем эрадикации составила 72,5%. Худшие результаты продемонстрировала схема с тетрациклином и метронидазолом (43%). При несоблюдении режима терапии вероятность успешного лечения была снижена в 5,8 раз. Отмечена тенденция к снижению уровня эрадикации при формировании генотипической резистентности к кларитромицину в геноме Helicobacter pylori, у носителей мутантных аллелей с ультрабыстрым и быстрым метаболизмом CYP2C19 и у носителей генотипа ТТ MDR1. Выявленные причины неэффективности антихеликобактерного лечения у врачей г. Читы не отличались от общей популяции. Исключение составила генотипическая устойчивость Helicobacter pylori к кларитромицину, которая имела тенденцию к более частому формированию у врачей.

Helicobacter pylori, врачи, распространенность, эффективность лечения, генотипическая резистентность к кларитромицину, полиморфизм CYP2C19, MDR1

1. Warren J.R., Marshall B. J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet. 1983 Jun 4;1(8336):1273-5.

2. Graham D. Y. History of Helicobacter pylori, duodenal ulcer, gastric ulcer and gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2014;20(18):5191-5204.

3. Hooi J.K.Y., Lai W. Y., Ng W. K., Suen M. M.Y., Underwood F. E., Tanyingoh D. et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2017 Aug;153(2):420-429.

4. Plavnik R., Nevmerzhitskiy V., Embutniex Yu., Voynovan I., Kondrasheva E., Abdulova M., Bordin D. The prevalence of Helicobacter pylori in Russia. Helicobacter. 2018;23(S1):24.

5. Peters C., Schablon A., Harling M., Wohlert C., Torres Costa J., Nienhaus A. The occupational risk of infection among gastroenterologists and their assistants. BMC Infect Dis. 2011; 11: 154.

6. KimS.Y., Chung J. W. Best Eradication Strategyinthe Era of Antibiotic Resistance. Antibiotics (Basel). 2020 Aug; 9(8): 436. Published online 2020 Jul 23. doi: 10.3390/antibiotics9080436.

7. Nyssen O.P., Bordin D., Tepes B., Pérez-Aisa A., Vaira D., Caldas M. et al. European Registry on management (Hp-EuReg): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and outcomes of 5 years and 21 533 patients. Gut. 2021 Jan;70(1):40-54. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321372. Epub 2020 Sep 21.

8. Mayev I.V., Andreyev D. N., Bordin D.S, Kucheryavy Yu. A., Kudryavtseva L. V., Vyuchnova Ye.S. et al. Helicobacter pylori Resistance to Clarithromycin in the Russian Federation. Effective pharmacotherapy. 2020;16(30):16-22. (in Russ.) doi: 10.33978/2307-3586-2020-16-30-16-22.@@ Маев И. В., Андреев Д. Н., Бордин Д. С., Кучерявый Ю. А., Кудрявцева Л. В., Вьючнова Е. С. и др. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Российской Федерации. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16(30): 16-22. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-30-16-22.

9. Ivashkin V.T., Mayev I. V., Lapina T. L., Sheptulin A. A., Trukhmanov A. S., Baranskaya Ye.K. et al. Diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in adults: Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol. 2018; 28(1):55-70. (in Russ.) DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70.@@ Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А., Трухманов А. С., Баранская Е. К. и др. Клинические рекомендации Российской га-строэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2018; 28(1):55-70. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70.

10. Tang H.-L., Li Y., Hu Y.-F., Xie Y.-G., Suo-Di Zhai S.-D. Effects of Loss-of-Function Variants on the Eradication of Infection in Patients Treated with Proton Pump Inhibitor-Based Triple Therapy Regimens: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS One. 2013; 8(4): e62162. Published online 2013 Apr 30. doi: 10.1371/journal.pone.0062162.

11. Bordin D. S., Plavnik R. G., Nevmerzhitskiy V. I., Butorova L. I., Abdulkhakov R. A., Abdulkhakov S. R. et al. Prevalence of Helicobacter pylori among medical workers in Moscow and Kazan according to ¹³С-urease breath test. Almanac of Clinical Medicine. 2018;46(1): 40-49. (in Russ.). doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-40-49.@@ Бордин Д. С., Плавник Р. Г., Невмержицкий В. И., Буторова Л. И., Аб-дулхаков Р.А., Абдулхаков С. Р. и др. Распространенность Helicobacter pylori среди медицинских работников Москвы и Казани по данным 13С-уреазного дыхательного теста. Альманах клинической медицины. 2018; 46(1): 40-49. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-40-49.

12. Bakulina N. V., Simanenkov V. I., Bakulin I. G., Ilchishina T. A. Prevalence of Helicobacter pylori infection among physicians. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;(12):20-24. (in Russ.).@@ Бакулина Н. В., Симаненков В. И., Бакулин И. Г., Ильчишина Т. А. Рас-пространенность хеликобактерной инфекции среди врачей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.2017;148(12):20-24.

13. Lima J.J., Thomas C. D., Barbarino J., Desta Z., Van Driest S. L., El Rouby N. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing. Clin Pharmacol Ther. 2021 Jun;109(6):1417-1423. doi: 10.1002/cpt.2015. Epub 2020 Sep 20.

14. Miernyk K.M., Bulkow L. R., Gold B. D., Bruce M. G., Hurlburt D. H., Griffin P. M. et al. Prevalence of Helicobacter pylori among Alaskans: Factors associated with infection and comparison of urea breath test and anti-Helicobacter pylori IgG anti-bodies. Helicobacter. 2018 Jun;23(3): e12482. doi: 10.1111/hel.12482. Epub 2018 Mar 14.

15. Melese A., Genet Ch., Zeleke B., Andualem T. Helicobacter pylori infections in Ethiopia; prevalence and associated factors: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2019 Jan 10;19(1):8. doi: 10.1186/s12876-018-0927-3.

16. Kheyre H., Morais S., Ferro A., Costa A. R., Norton P., Lunet N., Peleteiro B. The occupational risk of Helicobacter pylori infection: a systematic review.Int Arch Occup Environ Health. 2018 Aug; 91(6): 657-674. Doi: 10.1007/s00420-018-1315-6. Epub 2018 May 29.

17. Mastromarino P., Conti C., Donato K., Strappini P. M., Cattaruzza M. S., Orsi G. B. Does hospital work constitute a risk factor for Helicobacter pylori infection? The Journal Hospital Infecion. 2005;60(3):261-268.

18. Leja M., Grinberga-Derica I., Bilgilier C., Steininger C. Review: Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2019 Sep;24 Suppl 1: e12635. https//doi.org/10.1111/hel.12635.

19. Hildebrand P., Meyer-Wyss B.M., Mossi S., Beglinger C. Risk among gastroenterologists of acquiring Helicobacter pylori infection: case control study. BMJ. 2000 Jul 15; 321(7254): 149. doi: 10.1136/bmj.321.7254.149.

20. Lazebnik L. B., Tkachenko E. I., Abdulganiyeva D. I., Abdulkhakov R. A., et al. VI National guidelines for the diagnosis and treatment of acid-related and Helicobacter pylori-associated diseases (VI Moscow agreement). Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;(2):3-21. (in Russ.)@@ Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Абдулганиева Д. И., Абдулхаков Р. А. и др. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;138(02):3-21.

21. Bordin D. S., Embutnieks Yu.V., Vologzhanina L. G., Ilchishina T. A., Voynovan I. N., et al. European registry Helicobacter pylori (Hp- EuReg): how has clinical practice changed in Russia from 2013 to 2018 years. Therapeutic Archive. 2019;91(2):16-24 (in Russ.) doi: 10.26442/ 00403660.2019.02.000156.@@ Бордин Д. С., Эмбутниекс Ю. В., Вологжанина Л. Г., Ильчишина Т. А., Войнован И. Н., Сарсенбаева А. С. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): как изменилась клиническая практика в России с 2013 по 2018 г. Терапевтический архив. 2019; 2: 16-24. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000156

22. Bordin D. S., Voynovan I. N., Embutnieks Yu.V., et al. European registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg) as a tool to evaluate and improve clinical practice in Moscow. Therapeutic Archive. 2020; 92 (2):12-18 (in Russ.). doi: 10.26442/00403660.2020.02.000567.@@ Бордин Д. С., Войнован И. Н., Эмбутниекс Ю. В. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg) как инструмент для оценки и улучшения клинической практики в Москве. Терапевтический архив. 2020; 92(2): 12-18. doi: 10.26442/00403660.2020.02.000567.

23. Abdulkhakov S. R., Bordin D. S., Abdulkhakov R. A., et al. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection: features of diagnosis and treatment in Kazan. Therapeutic Archive. 2020;92(8):52-59. (in Russ.). doi: 10.26442/00403660.2020.08.000758. PMID: 33346462@@ Абдулхаков С. Р., Бордин Д. С., Абдулхаков Р. А. и др. Европейский регистр ведения инфекции Helicobacter pylori: особенности диагностики и лечения в Казани. Терапевтический архив. 2020; 92(8): 52-59. doi: 10.26442/ 00403660.2020.08.000758.

24. McNicholl A.G., Bordin D. S., Lucendo A., Fadeenko G., Fernandez M. C., Voynovan I. et al.Combination of Bismuth and Standard Triple Therapy Eradicates Helicobacter pylori Infection in More than 90% of Patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Jan;18(1):89-98. doi: 10.1016/j.cgh.2019.03.048. Epub 2019 Apr 10.

25. Zou Y., Qian X., Liu X., Song YP., Song C., Wu Sh. et al. The effect of antibiotic resistance on Helicobacter pylori eradication efficacy: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2020 Aug;25(4): e12714. doi: 10.1111/hel.12714. Epub 2020 Jun 12.

26. Gisbert J. P. Empirical or susceptibility-guided treatment for infection? A comprehensive review. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820968736. Published online 2020 Nov 12. doi: 10.1177/1756284820968736.

27. Harris, D.M., Stancampiano, F.F., Burton, M.C., et al. Use of Pharmacogenomics to Guide Proton Pump Inhibitor Therapy in Clinical Practice. Dig Dis Sci. 66, 4120-4127 (2021). doi: 10.1007/s10620-020-06814-1.

28. Shah S.C., Tepler А., Chung С. Р., Suarez G., Peek R. M., Hung A., et al. Host Genetic Determinants Associated with Helicobacter pylori Eradication Treatment Failure: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2021 Nov;161(5):1443-1459. doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.043. Epub 2021 Aug 3.

29. Zhang H.-J., Zhang X. H., Liu J., Sun L.-N., Chen Y. W., Zhou C. et al. Effects of genetic polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of proton pump inhibitors. Pharm. Res. 2020 Feb;152: 104606.

30. Yoon S.B., Park J. M., Lee J. Y., et al. Long-term pretreatment with proton pump inhibitor and Helicobacter pylori eradication rates. World J. Gastroenterol. 2014; 20(4): 1061-66.

31. Bakulina N. V., Maev I. V., Savilova I. V., Bakulin I. G. et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1β. Therapeutic Archive, 2019;91(8):34-40. (in Russ.). DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000380.@@ Бакулина Н. В., Маев И. В., Савилова И. В., Бакулин И. Г. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYT2C19, MDR1 и IL-1β. Терапевтический архив. 2019; 8: 34-40. DOI: 10.26442/00403660.2019.08. 000380.

32. Elokhina E.V., Kostenko M. B., Livzan M. A., Scalskiy S. V. The effectiveness of eradication in patients with peptic ulcer disease associated with Helicobacter pylori, depending on the genotype of the drug metabolism of proton pump inhibitors. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2015; 115(3):31-33. (in Russ.)@@ Елохина Е. В., Костенко М. Б., Ливзан М. А., Скальский С. В. Эффективность эрадикационной терапии у пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, в зависимости от генотипа лекарственного метаболизма ингибиторов протонной помпы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 115(3): 31-33.

33. Maev I.V., Belyj P. A., Lebedeva E. G. Influence of CYP2C19 gene poly-morphism on the effectiveness of using proton pump inhibitors in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Lechashchij vrach. 2011; 7: 93-95. (in Russ.)@@ Маев И. В., Белый П. А., Лебедева Е. Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Лечащий врач. 2011; 7: 93-95.

34. Sugimoto M., Furuta T. Efficacy of tailored Helicobacter pylori eradication therapy based on antibiotic susceptibility and CYP2C19 genotype. World J Gastroenterol. 2014 Jun 7; 20(21): 6400-6411. doi: 10.3748/wjg.v20.i21.6400.

35. Shi C, Lixian W. Influence of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication of Helicobacter pylori in patiens with gastric ulcer. Chin J Gerontol. 2014;34:6955-6956.

36. Yakusheva E.N., Shulkin A. V., Popova N. M., Chernyh I. V., Titov D. S. Structure, functions of P-glycoprotein and its role in rational pharmacotherapy. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2014; 12(2): 3-11. (in Russ.)@@ Якушева Е. Н., Щулькин А. В., Попова Н. М., Черных И. В., Титов Д. С. Структура, функции гликопротеина-Р и его значение для рациональной фармакотерапии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12(2): 3-11.

37. Auttajaroon J., Chotivitayatarakorn P., Yamaoka Y., Vilaichone R.-K. CYP2C19 Genotype, CagA Genotype and Antibiotic Resistant Strain of Helicobacter pylori Infection. Asian Pac J Cancer Prev. 2019; 20(4): 1243-1247 doi: 10.31557/APJCP.2019.20.4.1243.

38. Song Y., Dou F., Zhou Z., Yang N., Zhong J., Pan J., et al. Microarray-Based Detection and Clinical Evaluation for Resistance to Clarithromycin or Levofloxacin and the Genotype of CYP2C19 in 1083 Patients. Biomed Res Int. 2018; 2018: 2684836. Published online 2018 Sep 10. doi: 10.1155/2018/2684836.

39. Furuta T., Sugimoto M., Shirai N., Matsushita F., Nakajima H., Kumagai J. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Sep 1;26(5):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03408.x.