Особенности дыхательных тестов (водород + метан), данных непрямой эластометрии печени у реконвалесцентов COVID-19

Цель исследования: изучить показатели эластичности печени, уровни водорода и метана в выдыхаемом воздухе, их ассоциации с клинико-биохимическими показателями у пациентов, перенесших COVID-19. Материалы и методы. Обследовано 30 пациентов (средний возраст 51,8±2,91), перенесших COVID-19 (подтвержден тестом на РНК SARS-CoV-2 или наличием антигена SARS-CoV-2) через 12-16 недель после появления первых симптомов, из них у 11 была выявлена пневмония. 19 человек (средний возраст 47,1±3,09), не перенесшие COVID-19, составили группу сравнения. Пациентам выполнено клинико-биохимическое исследование, определена степень фиброза печени (FibroScan® 502 Echosens, Франция), проведено измерение уровней водорода (H2) и метана (CH4) в выдыхаемом воздухе (базисное и после приема раствора лактулозы) (GastroCheck Gastrolyzer, Bedfont Scientific Ltd., England). Результаты. Перенесенная инфекция COVID-19 прямо коррелировала с возрастом (r=0,331, p=0,022), мужским полом (r=0,324, p=0,025), наличием фиброза печени (r=0,291, p=0,044). Пациенты, перенесшие COVID-19, чаще имели фиброз печени (p<0,001) и более высокие значения эластичности печени в кПа (p=0,018) на фоне избыточной массы тела и ожирения (63,3%) и повышенного индекса массы тела (p=0,03) по сравнению с группой контроля. Наличие фиброза печени ассоциировано с перенесенной пневмонией средней степени тяжести (p<0,001). Среди перенесших COVID-19 достоверно больше не-продуцентов метана (p=0,02), меньше лиц со средним уровнем метана в выдыхаемом воздухе (p=0,016). У реконвалесцентов COVID-19 реже выявлялся синдром избыточного бактериального роста (СИБР) по сравнению с контролем (p=0,04), но чаще регистрировались признаки замедленного транзита по кишечнику (p<0,05). Наличие фиброза печени у перенесших COVID-19 ассоциировано с выявлением СИБР (23,3% против 5,2%, p<0,001), который, вероятно, вносит вклад в патогенез повреждения печени. Уровни водорода через 120 мин и метана через 60 мин после приема раствора лактулозы различали реконвалесцентов COVID-19 и не перенесших COVID-19 с AUC 0,683 и 0,660, соответственно. Выявлены ассоциации уровней газов в выдыхаемом воздухе с клинико-биохимическими показателями: наличие избыточной массы тела и ожирения обнаружило обратные ассоциации с уровнем продукции метана (r= -0,342, p<0,05), его концентрацией после приема лактулозы в различные временные промежутки, а также базисным уровнем водорода (r= -0,313, p<0,05); степень ожирения также обратно коррелировала с уровнем выделения метана (r= -0,368, p=0,038). Установлены прямые связи между показателями эластичности печени в кПа и уровнем продукции водорода (r=0,275, p<0,05). Выводы. Получены косвенные признаки выраженных изменений в кишечном микробиоме, которые, очевидно, вносят вклад в более тяжелое течение COVID-19, развитие фиброза печени, поэтому воздействие на кишечную микрофлору может рассматриваться как потенциальный таргет при лечении пациентов с COVID-19.

реконвалесценты COVID-19, фиброз печени, водород, метан, выдыхаемый воздух

1. Zhang C., Shi L., Wang F. S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5 (5): 428- 430. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30057-1

2. Ivashkin V. T., Sheptulin A. A., Zolnikova O. Yu.et al. New Coronavirus Infection (COVID-19) and Digestive System.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(3):7-13. (In Russ.) https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7 @@Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Зольникова О. Ю. и соавт. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(3):7-13. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7

3. Pan L., Mu M., Ren H. G., et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol, 2020;115(5):766-73. https://doi.org/10.14309/ ajg.0000000000000620

4. Ungaro R.C., Sullivan T., Colombel J. F., et al. What should gastroenterologists and patients know about COVID-19? Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(7):1409-11. https://doi.org/10.1016/j.cgh2020.03.020

5. Jin X., Lian J. S., Hu J. H., et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020;69(6):1002-09. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320926

6. Xiao F., Tang M., Zheng X., et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020; 158(6):1831-33. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.02.055

7. Lu R., Zhao X., Li J., et al. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020; 395(10224):565-74. https://doi.org/1016/ S0140-6736(20)30251-8

8. Zhou P., Yang X. L., Wang X. G., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020; 579(7798):270-273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

9. Liang W., Feng Z., Rao S., et al. Diarrhea may be underestimated: a missing link in 2019 novel coronavirus. Gut. 2020;69(6):1141-43. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320832

10. Wu Y., Guo C., Tang L., et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(5):434-35. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30083-2

11. Song Y., Liu P., Shi X. L., et al. SARS-CoV-2 induced diarrhea as onset symptom in patient with COVID-19. Gut. 2020;69(6):1143-44. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320891

12. Nardo A.D., Schneeweiss-Gleixner M., Bakail M., et al. Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. Liver Int. 2021;41:20-32. https://doi.org/10.1111/liv.14730

13. Sonzogni A., Previtali G., Seghezzi M., et al. Liver histopathology in severe COVID 19 respiratory failure is suggestive of vascular alterations. Liver Int. 2020;40(9):2110-2116. https://doi.org/10.1111/liv.14601

14. Effenberger M., Grander C., Fritsche G., et al. Liver stiffness by transient elastography accompanies illness severity in COVID-19. BMJ Open Gastro. 2020;7: e000445. https://doi.org/10.1136/bmjgast-2020-000445

15. Chai X., Hu L., Zhang Y., et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766

16. Xu J., Helfand B. Genetic risk score linked with younger age diagnosis of prostate cancer. Oncology Times. 2020;42(6):8,36. https://doi.org/10.1097/01.COT.0000658832.18056.12

17. Hashimoto T., Perlot T., Rehman A., et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature. 2012;487(7408):477-481. https://doi.org/10.1038/nature11228

18. Trottein F., Sokol H. Potential Causes and Consequences of Gastrointestinal Disorders during a SARS-CoV-2 Infection. Cell Rep. 2020;32(3):107915. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107915

19. Bradley K.C., Finsterbusch K., Schnepf D., et al. Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection. Cell Rep. 2019;28(1):245-256.e4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.105

20. Compare D., Coccoli P., Rocco A., et al. Gut-liver axis: the impact of gut microbiota on nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Jun;22(6):471-6. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2012.02.007

21. Quigley E.M., Stanton C., Murphy E. F. The gut microbiota and the liver. Pathophysiological and clinical implications. J Hepatol. 2013;58(5):1020-7. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2012.11.023

22. Eckburg P.B., Bik E. M., Bernstein C. N., et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science. 2005;308(5728):1635-1638. https://doi.org/10.1126/science.1110591

23. Abu-Shanab A., Quigley E. M. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;7(12):691-701. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.172

24. Vanner S. The small intestinal bacterial overgrowth. Irritable bowel syndrome hypothesis: implications for treatment. Gut. 2008 Sep;57(9):1315-21. https://doi.org/10.1136/gut.2007.133629.

25. Terjung B., Söhne J., Lechtenberg B., et al. p-ANCAs in autoimmune liver disorders recognise human beta-tubulin isotype 5 and cross-react with microbial protein FtsZ. Gut. 2010;59(6):808-16. https://doi.org/10.1136/gut.2008.157818

26. [Temporary guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)]. Moscow. Version 4 (03/27/2020). Moscow. 2020. 12 p. (in Russ.) @@Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 4 от 27.03.2020. - Текст: непосредственный.-М., 2020. - 12 с.

27. [Temporary guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)]. Moscow. Version 7 (06/23/2020). Moscow. 2020. pp. 137-139. (in Russ.) @@Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 от 23.06.2020. - Текст: непосредственный.-М., 2020. - 166 с.

28. Demirtas C.O., Yilmaz Y. Metabolic-associated Fatty Liver Disease: Time to integrate ground-breaking new terminology to our clinical practice? Hepatology Forum. 2020; 1(3):79-81. https://doi.org/10.14744/hf.2020.2020.0024

29. Portincasa P., Krawczyk M., Smyk W., Lammert F., Di Ciaula A. COVID-19 and non-alcoholic fatty liver disease: Two intersecting pandemics. Eur J Clin Invest. 2020;50(10): e13338. https://doi.org/10.1111/eci.13338

30. {Clinical laboratory diagnostics: national guidelines]. edd. Dolgova V. V., Menshikov V. V. Moscow. GEOTAR - Media Publ., 2021. 928 p. (in Russ.) @@Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. - Т. 1 / под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2021. -928 с.

31. Kulkarni A.V., Kumar P., Tevethia H. V., et al. Systematic review with meta-analysis: liver manifestations and outcomes in COVID-19. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(4):584-599. https://doi.org/10.1111/apt.15916

32. Yadav D.K., Singh A., Zhang Q., et al. Involvement of liver in COVID-19: systematic review and meta-analysis. Gut. 2021;70(4):807-809. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322072

33. Parasa S., Desai M., Thoguluva Chandrasekar V., et al. Prevalence of Gastrointestinal Symptoms and Fecal Viral Shedding in Patients With Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(6): e2011335. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.11335

34. Kumar-M.P., Mishra S., Jha D. K., et al. Coronavirus disease (COVID-19) and the liver: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Hepatol Int. 2020;14(5):711-722. https://doi.org/10.1007/s12072-020-10071-9

35. Xu L., Liu J., Lu M., et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. 2020 May;40(5):998-1004. https://doi.org/10.1111/liv.14435

36. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

37. Bernal-Monterde V., Casas-Deza D., Letona-Giménez L., et al. SARS-CoV-2 Infection Induces a Dual Response in Liver Function Tests: Association with Mortality during Hospitalization. Biomedicines. 2020;8(9):328. https://doi.org/10.3390/biomedicines8090328

38. Sun J., Aghemo A., Forner A., Valenti L. COVID-19 and liver disease. Liver Int. 2020;40(6):1278-1281. https://doi.org/10.1111/liv.14470. PMID: 32251539.

39. Varga Z., Flammer A. J., Steiger P., et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5

40. Boettler T., Newsome P. N., Mondelli M. U., et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL- ESCMID position paper. JHEP Rep. 2020;2(3):100113. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2020.100113

41. Ong J., Young B. E., Ong S. COVID-19 in gastroenterology: a clinical perspective. Gut. 2020;69(6):1144-45. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321051

42. Xu Z., Shi L., Wang Y., et al. Patholigical findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8(4):420-2. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

43. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet.2020;395(10229):1054-62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

44. Yip T.C., Lui G. C., Wong V. W., et al. Liver injury is independently associated with adverse clinical outcomes in patients with COVID-19. Gut. 2021;70(4):733-742. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321726

45. Ferraioli G., Filice C., Castera L. WFUMB guidelines and recommendations for clinical use of ultrasound elastography: Part 3: liver. Ultrasound Med Biol. 2015;41(5):1161-79. https://doi.org/10.1016/j.ultrasmedbio.2015.03.007

46. Kaur G., Sandeep F., Olayinka O., Gupta G. Morphologic Changes in Circulating Blood Cells of COVID-19 Patients. Cureus. 2021;13(2): e13416. https://doi.org/10.7759/cureus.13416

47. Nazarullah A., Liang C., Villarreal A., et al. Peripheral Blood Examination Findings in SARS-CoV-2 Infection. Am J Clin Pathol. 2020;154(3):319-329. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqaa108

48. Pozdnyakova O., Connell N. T., Battinelli E. M., et al. Clinical Significance of CBC and WBC Morphology in the Diagnosis and Clinical Course of COVID-19 Infection. Am J Clin Pathol. 2021;155(3):364-375. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqaa231

49. Levitt M. D. Production and excretion of hydrogen gas in man. N Engl J Med. 1969;281(3):122-7. https://doi.org/10.1056/NEJM196907172810303

50. Pimentel M., Saad R. J., Long M. D., Rao S. S.C. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020;115(2):165-78. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000501

51. Quigley E.M.M., Murray J. A., Pimentel M. AGA Clinical Practice Update on Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Expert Review. Gastroenterology. 2020;159(4):1526-1532. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.090

52. Chatterjee S., Park S., Low K., et al. The degree of breath methane production in IBS correlates with the severity of constipation. Am J Gastroenterol. 2007 Apr;102(4):837-41. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01072.x

53. Bratten J.R., Jones M. P. Small intestinal motility. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23(2):127-33. https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e32801424f3

54. Kim S., Covington A., Pamer E. G. The intestinal microbiota: Antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens. Immunol Rev. 2017;279(1):90-105. https://doi.org/10.1111/imr.12563

55. Zuo T., Ng S. C. The Gut Microbiota in the Pathogenesis and Therapeutics of Inflammatory Bowel Disease. Front Microbiol. 2018;9:2247. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02247

56. Yeoh Y.K., Zuo T., Lui G. C., et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut. 2021;70(4):698-706. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-323020

57. Zuo T., Zhang F., Lui G. C.Y., et al. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology. 2020;159(3):944-955.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048

58. Drapkina O. M., Gambaryan M. G., Gorny B. E., et al. Health promotion and prevention of chronic non-communicable diseases in the context of the COVID-19 pandemic. Consensus of experts of the National society of evidence-based pharmacotherapy and the Russian society of the prevention of non-communicable diseases. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(3):2605. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2605 @@Драпкина О. М., Гамбарян М. Г., Горный Б. Э. и соавт. Укрепление здоровья и профилактика хронических неинфекционных заболеваний в условиях пандемии и самоизоляции. Консенсус экспертов Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины и Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(3):2605. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2020-2605

59. Osipenko M. F., Bikbulatova E. A., Kholin S. I. Prevention and therapy of antibiotic-associated diarrhea: place of probiotics. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2017;(11):104-106. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-11-104-106 @@Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Холин С. И. Профилактика и лечение антибиотико-ассоциированной диареи: место пробиотиков. Медицинский Совет. 2017;(11):104-106. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-11-104-106

60. Chernikov V. V., Surkov A. N. Antibiotic-associated diarrhea in children: principles of prophylaxis and treatment. Current Pediatrics. 2012;11(2):48-55. (In Russ.) https://doi.org/10.15690/vsp.v11i2.210 @@Черников В. В., Сурков А. Н. Антибиотик-ассоциированная диарея у детей: принципы профилактики и лечения. Вопросы современной педиатрии. 2012;11(2):48-55. https://doi.org/10.15690/vsp.v11i2.210

61. Gu S., Chen Y., Wu Z., et al. Alterations of the Gut Microbiota in Patients With Coronavirus Disease 2019 or H1N1 Influenza. Clin Infect Dis. 2020;71(10):2669-2678. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa709