Анализ полиморфизмов генов цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени в Пермском крае

Цель исследования. Оценить концентрацию фактора некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor, TNF-α), интерлейкина-6 (interleukin, IL-6), васкулоэндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) в сыворотке крови и провести анализ полиморфизма генов цитокинов TNF-α в регионе 308G/A (rs1800629), IL-6 в регионе 174G/С (rs1800795) и VEGF в регионе 634G/C (rs2010963) у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП), проживающих в Пермском крае. Материалы и методы. У 193 пациентов с ХДЗП и 90 здоровых доноров исследована концентрация цитокинов в сыворотке крови методом ИФА и выполнен анализ полиморфизма генов цитокинов методом ПЦР. Результаты. У пациентов с ХДЗП концентрация провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и уровень VEGF в сыворотке крови были значимо выше, чем в контроле (p<0,001соответственно), при этом максимальный уровень маркеров воспаления отмечен при циррозе печени, а выработка VEGF - при хроническом гепатите С. Сравнительный анализ однонуклеотидных полиморфизмов генов цитокинов показал достоверные различия по встречаемости генотипов GA и АА гена TNF-α (G-308A), носительству варианта СG гена IL-6 (С-174G), а так же по аллелю С и гомозиготе СС для маркера VEGF (G-634C), которые в популяции больных ХДЗП в Пермском крае регистрировались значимо чаще, чем в когорте доноров/ Заключение. Повышение концентрации патогенетически значимых цитокинов TNF-α, IL-6 и VEGF при заболеваниях печени может развиваться на фоне полиморфизмов генов этих молекул. Генетические маркеры можно использовать для оценки риска развития и прогрессирования ХДЗП.

хронические диффузные заболевания печени, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, васкулоэндотелиальный фактор роста, полиморфизм генов

1. Kuz’mina Yu.S., Zhmurov V. A., Mishchenko T. A., et al. Clinical and laboratory factors of an unfavorable prognosis of the disease in patients with liver cirrhosis. Medical science and education of the Urals. 2020; 3(103): 12-16. (In Russ.) doi: 10 .36361/1814-8999-2020-21-3-12-16 @@Кузьмина Ю. С., Жмуров В. А., Мищенко Т. А. и соавт. Клинико-лабораторные факторы неблагоприятного прогноза заболевания у пациентов с циррозом печени. Медицинская наука и образование Урала. -2020. - № 3(103). -С.12-16

2. Mekhtiev S.N., Stepanenko V. V., Zinov’eva E.N., Mekhtieva O. A. Modern concepts of liver fibrosis and methods of its correction. Farmateka.2014; 6:80-87. (In Russ.) @@Мехтиев С. Н., Степаненко В. В., Зиновьева Е. Н., Мехтиева О. А. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции. Фарматека. -2014. -№ 6. -С.80-87

3. Kiseleva Ya.V., Zharikov Yu.O., Maslennikov R. V., et al. Molecular factors associated with regression of liver fibrosis of alcoholic etiology. Terapevticheskii arkhiv. 2021;(2):204-208. (In Russ) doi: 10.26442/00403660.2021.02.200617 @@Киселева Я. В., Жариков Ю. О., Масленников Р. В. и соавт. Молекулярные факторы, ассоциированные с регрессом фиброза печени алкогольной этиологии. Терапевтический архив. -2021. -№ 2. -С.204-208

4. Lee Y.A., Wallace M. C., Friedman S. L. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story. Gut. 2015;64(5):830-41. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306842

5. Park S., Kim J. W., Kim J. H., et al. Differential Roles of Angiogenesis in the Induction of Fibrogenesis and the Resolution of Fibrosis in Liver. Biol Pharm Bull. 2015;38(7):980-5. doi: 10.1248/bpb.b15-00325

6. Bodienkova G.M., Titova Zh. V. The role of polymorphism and expression of individual cytokine genes in the formation of pathology. Advances in current natural sciences. 2015; 1: 616-620. (In Russ.) @@Бодиенкова Г. М., Титова Ж. В. Роль полиморфизма и экспрессии отдельных генов цитокинов в формировании патологии. Успехи современного естествознания. -2015. -№ 1. -С.616-620

7. Liu Y., Kwon J., Popov Y., et al. Vascular Endothelial Growth Factor Promotes Fibrosis Resolution and Repair in Mice. Gastroenterology. 2014;146(5):1339-50.e1. doi:10.1053/j.gastro.2014.01.061

8. Dirchwolf М., Podhorzer А., Morino М., et al. Immune dysfunction in cirrhosis: distinct cytokines phenotypes ac-cording to cirrhosis severity. J. Cytokine. 2016;77:14-25. doi: 10.1016/j.cyto.2015.10.006

9. Martmez-Esparza M., Tristan-Manzano М., Ruiz-Alcaraz A.J., Garda-Penarrubia Р. Inflammatory status in human hepatic cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2015;21(41): 11522-11541. doi: 10.3748/wjg.v21.i41.11522

10. Skuratov A.G., Lyzikov A. N., Voropaev E. V., Osipkina O. V.Interleukin-6 as an indicator of severity of liver cirrhosis and portal hypertension. Health and Ecology Issues. 2016;(4):110-114. (In Russ.) doi: 10.51523/2708-6011.2016-13-4-24 @@Скуратов А. Г., Лызиков А. Н., Воропаев Е. В., Осипкина О. В. Уровень интерлейкина-6 как показатель тяжести цирроза печени и портальной гипертензии. Проблемы здоровья и экологии. -2016. - № 4 (50). - С.110-114

11. Ruhi K., Quaiser S., Haque S. F., Ahmad A. TNF-α is an inflammatory marker of Cardiovascular risks in Non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2011;5(6):1237-1240

12. Abiru S., Migita K., Maeda Y., Daikoku M., et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2006; 26(1):39-45. doi: 10.1111/j.1478-3231.2005.01191.x

13. Pivtorak E. V. Endothelial dysfunction in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Eksp Klin Gastroenterol. 2014;(2):63. (In Russ.) @@Пивторак Е. В. Нарушения функции эндотелия у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2014. -№ 2. -С.63

14. Zhou Y.J., Li Y. Y., Nie Y. Q., et al. Influence of polygenetic polymorphisms on the susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease of Chinese people. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 4 (25): 772-777. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.06144.x

15. Nikolaeva L.I., Kolotvin A. V., Samokhodskaya L. M., et al. Analysis of the influence of genetic factors of the hepatitis C virus and gene polymorphism of infected people on the development of liver fibrosis. Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items. 2012; 5: 7-13. (in Russ.) @@Николаева Л. И., Колотвин А. В., Самоходская Л. М. и др. Анализ влияния генетических факторов вируса гепатита Сиполиморфизма генов инфицированных людей на развитие фиброза печени. Эпидемиология и инфекционные болезни. -2012. -№ 5. -С.7-13

16. Jeng J.E., Tsai J. F., Chuang L. Y., et al. Tumor necrosis factor-alpha 308.2 polymorphism is associated with advanced hepatic fibrosis and higher risk for hepatocellular carcinoma. Neoplasia. 2007; 9 (11): 987-992. doi: 10.1593/neo.07781

17. Meenagh A., Williams F., Ross O. A., et al. Frequency of cytokine polymorphisms in populations from western Europe, Africa, Asia, the Middle East and South America. Hum Immunol. 2002; 63: 1055-1061. doi: 10.1016/s0198-8859(02)00440-8

18. Carulli L., Canedi I., Rondinella S., et al. Genetic polymorphisms in non-alcoholic fatty liver disease: interleukin-6-174G/C polymorphismis associated with nonalcoholic steatohepatitis. Dig. Liver Dis. 2009;41(11):823-828. doi: 10.1016/j.dld.2009.03.005

19. Giannitrapani L., Soresi M., Balasus D., et al. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (-174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2013; 19(16):2449-2455. doi: 10.3748/wjg.v19.i16.2449

20. Albillos A., Lario М., Alvarez-Mon М. Cirrosis-associated immune distinctive features and clinical relevance. J Hepatol. 2014;61(6): 1385-1396. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.010