РОЛЬ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Цель исследования: изучить содержание короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) у больных раком толстой кишки (РТК) в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) и кале методом ГЖХ-анализа: оценить их значение. Материалы и методы: Исследования выполнены у 52 пациентов, оперированных по поводу рака толстой кишки. Больные были в возрасте от 61 до 81 года, 32 женщины и 20 мужчин. В 14- ти случаях опухоль локализовалась в слепой и восходящем отделе ободочной кишки, 6- ти - в нисходящей, в 26-ти - в сигмовидной кишке, в 6-ти - в ректосигмоидном отделе. В связи с этим в 14-ти случаях выполнена правосторонняя гемиколэктомия, в 14-ти левосторонняя гемиколэктомия, в 16-ти резекция сигмы, в 8-ми - передняя резекция прямой кишки. При гистологическом исследовании выявлялась аденокарцинома толстой кишки различной степени дифференцировки (высокодифференцированная-25, умеренно- -20, низко- -7). Распределение больных по распространенности опухолевого процесса было следующим: I -2, IIA -4, IIIA -36, IIIБ -10. Методом ГЖХ-анализа определено содержание КЦЖК в СОТК и кале. Результаты: Абсолютное содержание КЦЖК в СОТК у группы больных с РТК имеет тенденцию к снижению по сравнению с группой контроля. Суммарная абсолютная концентрация КЦЖК при локализации опухоли в правых отделах выше, по сравнению с концентрацией КЦЖК при левосторонней локализации (0,420±0,110 мг/г и 0,350±0,001мг/г соответственно). При изучении профилей в образцах опухоли и кале при левосторонней локализации достоверно повышен уровень пропионовой и масляной кислот (до 0,159±0,001 ед и 0,105±0,002 ед соответственно, при норме 0,134±0,001ед и 0,087±0,004ед соответственно в СОТК; до 0,241±0,001 ед и 0,221±0,002 ед соответственно, при норме 0,189±0,001ед и 0,176±0,004ед соответственно в кале), при правосторонней - изолированно уровень масляной кислоты (до 0,093±0,011 ед, при норме до 0,067±0,01 ед в СОТК; до 0,281±0,002 ед, при норме до 0,176±0,004 ед в кале). У больных РТК с увеличением стадии опухолевого процесса отмечается нарастание уровня масляной кислоты (с 0,099±0,021 ед при Т 1-3, до 0,110±0,030 ед при Т4 в СОТК, с 0,201±0,002 ед при Т 1-3, до 0,220±0,002 ед при Т4 в кале) и повышение показателей соотношения изокислот к кислотам в СОТК и кале (с 1,929±0,010 ед при Т 1-3, до с 2,217±0,019 ед при Т4 в СОТК, с 2,432±0,120 ед при Т 1-3, до 4,327±0,110 ед при Т4 в кале). При снижении степени дифференцировки опухоли (высоко-, умеренно-, низкодифференцированная) в СОТК отмечается повышение доли пропионовой (с 0,152±0,010ед, 0,209±0,01ед, 0,224±0,010 ед соответственно) и, в основном, масляной кислот (с 0,085±0,010 ед., 0,120±0,010 ед., 0,168±0,010 ед. соответственно). При этом соотношения изокислот к кислотам не отличаются между собой. Заключение: у больных РТК выявляются специфические изменения КЦЖК в СОТК в зависимости от локализации, степени дифференцировки и глубины прорастания опухолью кишечной стенки сопоставимые с изменениями в кале. Изменения КЦЖК в кале могут использоваться в качестве неинвазивного теста, позволяющего косвенно судить о наличии опухолевого процесса, его локализации и степени прорастания стенки кишки опухолью. Применение препаратов, содержащих предшественники масляной кислоты (псиллиум) или непосредственно саму масляную кислоту, является перспективным направлением канцеропревенции КРР.

микрофлора, низкомолекулярные метаболиты кишечной микробиоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), рак толстой кишки, масляная кислота (бутират), псиллиум, бутират+инулин

1. Шапошников А. В. Колоректальный рак. Канцерогенез и онкопревенция: пособие для врачей. - Москва: Форте принт, 2015.

2. Marta Borges-Canha, et al. Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: A systematic review. Rev Esp Enferm Dig (Madrid) Vol. 107, № 11, pp. 659-671, 2015.

3. Scott J. Bultman. Emerging roles of the microbiome in cancer. Carcinogenesis vol.35 №.2 pp.249-255, 2014.

4. Short Chain Fatty Acides.// Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W. - Strasbourg, 1993. - 50 p.

5. Siavoshian S. Et al. Butyrate and trichostatin A effects on the proliferation/differentiation of humen intestinal epithelial cells: induction of cyclin D 3 and p21 expression.// Gut. - 2000. - V.46. - Pp. 507-514.

6. Ардатская М. Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике. Москва, Прима Принт, 2016.

7. Lupton, J. R. Microbial degradation products influence colon cancer risk: the butyrate controversy. 2004, J. Nutr., 134, 479-482.

8. Donohoe DR, et al. (2014) A Gnotobiotic Mouse Model Demonstrates That Dietary Fiber Protects against Colorectal Tumorigenesis in a Microbiota- and Butyrate-Dependent Manner. Cancer discovery 4(12):1387-1397.

9. Sebastian C & Mostoslavsky R (2014) Untangling the fiber yarn: butyrate feeds warburg to suppress colorectal cancer. Cancer discovery 4(12):1368-1370.

10. Scott J. Bultman. The Microbiome and Its Potential as a Cancer Preventive Intervention. Semin Oncol. 2016 Feb;43(1):97-106.

11. Головенко О. В., Халиф И. Л., Головенко А. О. Лечение заболеваний кишечника масляной кислотой. Поликлиника № 2, 2012.

12. Thangaraju M, et al. (2009) GPR 109A is a G-protein-coupled receptor for the bacterial fermentation product butyrate and functions as a tumor suppressor in colon. Cancer research 69(7):2826-2832.

13. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014;40:128-39. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.12.007

14. Terzic J, Grivennikov S, Karin E, & Karin M (2010) Inflammation and colon cancer. Gastroenterology 138(6):2101-2114 e2105.

15. Itzkowitz SH & Harpaz N (2004) Diagnosis and management of dysplasia in patients with inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 126(6):1634-1648.

16. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта. Докторская диссертация, М., 299 с., 2003.

17. Иконников Н. С., Ардатская М. Д., Дубинин А. В., и др. Патент РФ «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7 методом газожидкостной хроматографию». N 2145511 от 9.04.1999 г.

18. Осина В. А. Абсорбционная функция толстой кишки в норме и при патологии.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - № 1. - С. 81-85.

19. Emenaker N. J., Basson M. D. Short chain fatty acids differentially modulate cellular phenotype and c-myc protein levels in primary human nonmalignant and malignant colonocytes. Dig Dis Sci. 2001 Jan;46(1):96-105.

20. Emenaker N. J., Calaf G. M., Cox D, Basson M. D., Qureshi N. Short-chain fatty acids inhibit invasive human colon cancer by modulating uPA, TIMP-1, TIMP-2, mutant p53, Bcl-2, Bax, p21 and PCNA protein expression in an in vitro cell culture model. J Nutr. 2001 Nov;131 (11 Suppl): 3041S-6S.

21. Федоров Н. А. Циклические пуриновые нуклеотиды 3,5-АМФ и 3,5-ГМФ как факторы регуляции пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.//Успехи современной биологии, 1975, Т. 79, вып.2, с. 225-240.

22. De Rubertis F. R., Chayoth R, Field J. B. The content and metabolism of cyclic AMP and cyclic GMP in the adenocarcinoma of the human colon.//J.Clin.Invest.,1976, v.57, p.641-649.

23. Блохина Н. Г., Пискунова Т. В., Киркин Б. В., Чижиков Б. А. Исследование циклических нуклеотидов при раке, полипах толстой кишки и неспецифических колитах.//Вест. АМН СССР, 1985, № 3, с. 74-77.

24. Бышевский А. Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача. Екатеринбург, «Уральский рабочий», 1994.