SOME MECHANISMS OF INTRAHEPATIC HEMODYNAMIC DISORDERS AND ITS CORRECTION IN CHRONIC LIVER DISEASES WITH AN INITIAL STAGE OF FIBROSIS

We investigated 97 patients with chronic viral hepatitis В и C, 30- nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis with liver fibrosis 0-1stage. For the estimation of liver microcirculation we used non-invasive method polyhepatography (modificated liver impedansometry). Activation of HSCs was determined by expression of SMA-alfa in liver bioptate. Endothelial function was estimated by peripheral arterial tonometry (EndoPAT-2000), by expression of eNOS, iNOS in liver bioptate (immunohystochemical reactions) and by determination of NO metabolits in blood. For correction of hepatic blood flow disorders we used L-ornithine-L-aspartate, test with nitrates and deep respiration. we revealed the disorders of intrahepatic microcirculation on presinusoidal level (in-flow) at the viral patients and on sinusoidal level (out-flow) at steatohepatitis with increase of basic resistance and decrease of blood filling of the liver. The endothelial disfunction was identified: disorders od endothelia-depended vasodilatation, increased NO metabolits in blood, presence of iNOS expression and moderate decreased eNOS in liver. In liver bioptate we revealed the signs of activation of HSCs - expression of SMA-alfa. L-ornithine-L-aspartate improved liver microcirculation in all patients. at the chronic liver diseases patients with fibrosis 0-1 we detected the hepatic microcirculation disorders in different levels in depending on the ethiology of the disease. Functional tests with nitrates confirmed functional character of this disorders in cases of fibrosis 0. Endothelial dysfunction and activation of HSCs are important pathogenetic factors of increased hepatic resistance. L-ornithine-L-aspartate can improve liver microcirculation.

L-орнитин-L-аспартат, chronic hepatitis, endothelial disfunction, portohepatic hemodynamics, hepatic stellate cells, polyhepatography, L-ornithine-L-aspartate

1. Полунина, Т. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром. Гастроэнтерология, 2012, № 2, с. 5-9.

2. Мехтиев С. Н., Кравчук Ю. А., Мехтиева О. А. Портальная гипертензия - современное понимание проблемы. Гепатологический форум, 2008, № 1, с. 11-15.

3. Булатова И. А., Щекотов В. В., Щекотова А. П. Функциональное состояние эндотелия при гепатите и циррозе печени. Маркеры дисфункции эндотелия. - LAP LAMBERT Acad.Publ., 2011.

4. Ермолов С. Ю., Шабров А. В., Добкес А. Л. (ред.). Полигепатография. Гемодинамика. Гепатит.-СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007, 324 с.

5. Пациора М. Д. Хирургия портальной гипертензии. - М.: Медицина,1974,498 с.

6. McIndoe AN. Vascular lesions in portal cirrhosis. Arch Path Lab Med,1928, no.5, рр.23-42.

7. Sanyal A., Shah V. Portal Hypertension. Pathology, Evaluation, and Treatment. - New Jersey, 2005, 505 p.

8. Mehta G., Gustot T., Mookerjee R. P. et al. Inflammation and Portal hypertension - the undiscovered country. J.of Hepatology, 2014, vol.61, pp.155-163.

9. Shah V. Cellular and molecular basis of portal hypertension. Clin., Liver Dis., 2001, 3, pp. 629-644.

10. Элбакидзе Г. М. Механизмы протекторного действия активированных эндотоксином клеток Купфера на гепатоциты. Вестник РАМН, 2012, № 5, c.48-54.

11. Bosch J., Abraldes JG., Garcia-Pagan JC. The clinical use of HVPG measurements in CLD. Nat Rev Gastroenterology Нepatology, 2009, no.6, с. 573-582.

12. Борисов А.Е., Кузьмин-Крутецкий М.И., Кащенко В. А. и соавт. Кровотечения портального генеза: вопросы диагностической и лечебной эндоскопии. - СПб, 2001, 128с.

13. Прибылов С. А. Коррекция дисфункции эндотелия и портальной гипертензии при циррозах печени бета-блокаторами и ингибиторами АПФ. Вестник новых медицинских технологий, 2007, т. 1,№ 10, с. 51-53.

14. Bosch J. Portal Hypertension.EASL monothematic conference “Portal hypertension” Budapest, Hungary, Jan. 22-24.2009, P. 5-7.

15. Драпкина О. М., Деева Т. А., Ивашкин В. Т. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП, Тер. Архив,2015, № 5, с. 75-83.

16. Стойко Ю.М., Лыткин М. И., Шайдаков Е. В. Венозная гипертензия в системе полых вен. - СПб.: Рубин, 2002, 276 с.

17. Парин В. В., Меерсон Ф. З. Очерки клинической физиологии кровообращения (изд. 2, перераб. и доп.), 1965, 500 с.

18. Friedman SL. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic ceils of the liver, Physiol Rev, 2008, vol.88, no.1, рр.125-172.

19. Schuppan D. Kim YO. Evolving therapies for liver fibrosis. J Clin Invest, 2013,123, рр.1887-1901.

20. Kawada N., Klein H., Decker К. Eicosanoid-mediated contractility of hepatic Stellate cells, Biochem J,1992, vol.285, рр.367-371.

21. Reynaert H., Thompson MG., Thomas T. et al. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension, Gut,2002,50, pp.571-581.

22. Reynaert H., Urbain D., Ceerts A. Regulation of sinusoidal perfusion in portal hypertension, Anat Rec, 2008, 291, no.6, pp.693-698.

23. Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells, J Hepatol, 2011, vol.54, no.1, pp.132-141. Epub 2010 Aug 26.

24. Geerts V., Timmermans JP., Reynaert H. Hepatic circulation, Anat Rec (Hoboken),2008, vol.291, pp.611-613.

25. Rockey D.C., Weisinger R. A. Endothelium induces contractility of stellate cells from normal and cirrhotic rat liver: implications for regulation of portal pressure and resistance, Hepatology,1996, vol.24, pp.233-240.

26. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is target for therapy of portal hypertension, J. of Hepatology, 2016, vol.64, no.4, pр. 823-833.

27. Богомолов П.О., Буеверов А. О. и соавт. Гипераммониемия у пациентов с заболеванием печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР»), Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2013, № 5, с. 3-9.

28. Gorg B., Qvartskhava N., Keitel V. et al. Ammonia induces RNA oxidation in cultured astrocytes and brain in vivo, Hepatology,2008, vol.48, pp.567-579.

29. Balasubramaniyan V., Wright G., Sharma V. et al. Ammonia reduction with ornithine phenylacetate restores brain eNOS acnvity via the DDAH-ADMA pathway in bile due ligated cirrhotic cars, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012, vol. 302, pp.145-152.

30. Langer DA., Das A., Semela D.et al. No promotes caspase-independent HSC apoptosis through the gemeration of reactive oxygen species, J Hep, 2008, vol.47, pp. 1983-93.

31. Rockey D.C., Chung J. Reduced NO production by endothelial cells in cirrhotic rat liver: endothelial disfunction in Portal hypertension, Gastroenterology, 1998, vol.114, pp.344-351.

32. Pasarin M., Abraldes JG., Rodrigues-Vilarrupla A. et al. Insulin resistance and liver microcirculation in a rat model of early MS, J Hep., 2011, vol.55, pp.1095-1102.

33. Левитан Б. Н. Связь изменения портального давления с уровнем оксида азота в плазме крови при циррозе печени, Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2014, т. 105, № 5, c.65.

34. Wei CL., Khoo HE., Lee KH., Hon WM. Differential expression and localization of NOSs in cirrhotic rats livers, Nitric oxide, 2002, no.7, pp.91-102.

35. Wiest R., Groszman RJ. The paradox of NO in cirrhosis and portal hypertension: too much, not enough, J. Hep,2002, vol.35, pp.478-491.

36. Bosch J., Abraldes JG., Garcia-Pagan JC. The clinical use of HVPG measurements in CLD, Nat Rev Gastroenterology hepatology, 2009, no.6, pp.573-582.

37. T.-Leung Т.М., Tipoe G. I., Liong Е. С. et al. e-NOS is an important factor at the experimental liver fibrosis, Int.J. of Exp.Pathology, 2008, vol.89, pp.241-250.

38. Iwakiri J., Grisham M., Shah V. Vascular biology and pathology of liver: report of a single-topic symposium, Hepatology,2008, vol.47, pp.1754-1763.

39. Чеснокова Л.В., Петров И. М., Сидорова Е. А. и соавт. Фиброз печени и маркеры функции эндотелия к пациентов метаболическим синдромом, Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2014, № 6, c.45-50.

40. Hon W. H., Lee W. H., Khoo H. E. Nitric oxide in liver diseases, Annals of the New York Academy of Siences, 2002, vol.962, pp.278-295.

41. Покровский В.И., Виноградов Н. А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства, Тер.архив,2005, № 1, c. 82-87.

42. Moncada S., Palmer R., Higgs E. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmac.Rev., 1991, vol.43, pp.109-142.

43. Gardner C. R. Role of nitric oxide in hepatotoxocity // C. R. Gardner, S. K. Durham, D. Barton et al, Cells of Hepatic Sinusoid, The Netherlands: Kupffer Cells Foundation, 1997, vol. 6, pp. 268-271.

44. Звенигородская Л.А., Нилова Т. В. Оксид азота как маркер воспаления при стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом, РМЖ. Болезни органов пищеварения, 2008, № 2, c.47-50.

45. Ванин А. Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма. Соросовский образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, с. 7-12.

46. Ермолова Т.В., Ермолов С. Ю., Шабров А. В.и соавт. Эндотелиальная дисфункция и нарушение портопеченочной гемодинамики у больных хроническими вирусными гепатитами // Петрищев Н. Н., Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. - СПб.: ИИЦ ВМА, 2007, 296 с.

47. Ратникова Л.И., Мельников И. В. Значение оксида азота в повреждении гепатоцитов при патологии печени. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2002, № 6, с. 50-54.

48. Langer DA., Shah VH. NO and Portal Hypertension: Interface of vasoreactivity and angiogenesis. J.of Hepatology,2006, vol.44, pp.209-216.

49. Abraldes J.G., Garcia-Pagan J.C., Rodriguez V. Simvastatin treatment improves liver sinusoidal endothelial disfunction in CCl4 cirrhotic rats.J.Hepatology, 2007, vol.46, pp.1040-1046

50. Ermolova T., Ermolov S,, Dobkes A.et al. Non-invasive evaluation of intrahepatic blood flow at the chronic liver diseases patients. Abstracts of EASL monothematic conference “Portal hypertension” Budapest, Hungary, Jan. 22-24 2009, no.19

51. Северин Е. С. Биохимия. - М.: Гэотар-мед, 2003

52. Ткач С. М. Орнитин-аспартат как универсальный гепатопротектор-детоксикант с плейотропным эффектом. Здоров, я Украйни, 2013, № 9, c.60-62

53. Ermolova T., Ermolov S., Dobkes A. et al. Pharmacological correction of intrahepatic vascular disorders. Abstracts of EASL monothematic conference “Portal hypertension” Budapest, Hungary, Jan. 22-24. 2009, no.20

54. Надинская М. Ю. Гепа-Мерц: биохимические свойства и клинические эффекты. - М., 2008.

55. Ермолова Т.В., Ермолов С. Ю., Беляева Е. Л. НАЖБП: современный взгляд на проблему//Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2015. -№ 3 (33). - с. 12-21.