ПОЛИМОРФИЗМ -174G>C ГЕНА IL6 (RS1800795) И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТОЙ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ

Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей носителей разных генотипов по полиморфному маркеру -174G>C гена IL6 (rs1800795) в группах здоровых доноров и пациентов с НАСГ в отсутствие гепатопротекторной терапии и на фоне терапии УДХК. обследовано 50 пациентов с установленным впервые диагнозом НАСГ. Пациенты НАСГ проходили лечение препаратами УДХК в дозе 10-15 мг/кг в течение 8-10 недель. Контрольную группу составили 50 доноров без клинических проявлений НАЖБП. Генотипирование проводилось методом ПЦР-ПДРФ. До начала лечения и после монотерапии УДХК определялись печеночные тесты, уровень цитокинов IL6 и TNFα в крови, уровень экспрессии генов IL6 и TNF, активность каспаз в периферических лейкоцитах. У пациентов НАСГ, имеющих в генотипе разные аллели по маркеру -174G>C гена IL6, наблюдаются достоверные различия в изменении уровня показателя печеночно-клеточного повреждения, АСАТ, и уровня мРНК гена TNF в ЛПК. У носителей аллеля С эффект терапии УДХК на уровень АСАТ и уровень транскриптов гена TNF в ЛПК менее выраженный, чем у носителей генотипа GG, что свидетельствует о меньшей чувствительности к терапии УДХК у носителей мутантного аллеля. Медианы снижения уровня АСАТ и уровня относительной экспрессии мРНК гена TNF в ЛПК у носителей С аллеля достоверно ниже, чем у носителей генотипа GG, p<0,05. Значимых различий влияния терапии УДХК на уровень других изучаемых показателей в зависимости от генотипа не обнаружено. Получены подтверждения того, что наличие однонуклеотидной замены -174G>C в гене IL6 (rs1800795), ассоциированной с развитием НАСГ, может определять не только генетическую предрасположенность к развитию данного заболевания, но и различную чувствительность пациентов с НАЖБП к препаратам на основе УДХК.

неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), интерлейкин-6, полиморфизм, урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

1. Драпкина О. М., Деева Т. А., Волкова Н. П., Ивашкин В. Т. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени // Тер. арх. - 2014. - Т. 86, № 10. - С. 116-123.

2. Braunersreuther V., Viviani G. L., Mach F., Montecucco F. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 8. - P. 727-735.

3. Cheng Y., An B., Jiang M. et al. Association of tumor necrosis factor-alpha polymorphisms and risk of coronary artery disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Hepat. Mon. - 2015. - Vol. 15, № 3. - e26818.

4. Cengiz M., Yasar D. G., Ergun M. A. et al. The role of interleukin-6 and interleukin-8 gene polymorphisms in non-alcoholic steatohepatitis // Hepat. Mon. - 2014. - Vol. 14, № 12. - e24635.

5. Курбатова И. В., Топчиева Л. В., Дуданова О. П. Экспрессия генов каспаз 3, 6, 8 и 9 в лейкоцитах периферической крови и концентрация IL-6 и TNF-α в плазме крови у носителей разных генотипов по полиморфному маркеру -174G>C гена IL6, ассоциированному с риском развития неалкогольного стеатогепатита // Бюл. эксп. биол. и мед. - 2016. - Т. 162, № 9. - С. 356-361.

6. Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol - 2013. - Vol. 13, № 140. - Online: www.biomedcentral.com/1471-230X/13/140.

7. Brunt E. M., Janney C. G., Di Bisceglie A. M. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94, № 9. - P. 2467-2474.

8. Fernández-Real J. M., Broch M., Vendrell J. et al. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, № 3. - P. 1334-1339.

9. Lindor K. D., Kowdley K. V., Heathcote E. J. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a randomized trial // Hepatology. - 2004. - Vol. 39, № 3. - P. 770-778.

10. Fishman D., Faulds G., Jeffery R. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102, № 7. - P. 1369-1376.

11. Giannitrapani L., Soresi M., Balasus D. et al. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (-174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 16. - P. 2449-2455.

12. Noss E. H., Nguyen H. N., Chang S. K. et al. Genetic polymorphism directs IL-6 expression in fibroblasts but not selected other cell types // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2015. - Vol. 112, № 48. - P. 14948-14953.

13. Ishizaki K., Iwaki T., Kinoshita S. et al. Ursodeoxycholic acid protects concanavalin A-induced mouse liver injury through inhibition of intrahepatic tumor necrosis factor-alpha and macrophage inflammatory protein-2 production // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 578, № 1. - P. 57-64.

14. Xiang X., Vakkilainen J., Backman J. T. et al. No significant effect of the SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of ursodeoxycholic acid // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 67, № 11. - P. 1159-1167.

15. Chen R. R., Li Y. J., Zhou X. M. et al. The association between bile salt export pump single-nucleotide polymorphisms and primary biliary cirrhosis susceptibility and ursodeoxycholic acid response // Dis. Markers. - 2014. - ID350690. - Online: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4216684/

16. Hu M., Fok B. S., Wo S. K. et al. Effect of common polymorphisms of the farnesoid X receptor and bile acid transporters on the pharmacokinetics of ursodeoxycholic acid // Clin. Exp. Pharmacol.Physiol. - 2016. - Vol. 43, № 1. - P. 34-40.