SACCHAROMYCES BOULARDII МОДУЛИРУЮТ СОСТАВ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, ПРЕПЯТСТВУЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В исследование было включено 25 взрослых пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза. Для количественного определения микроорганизмов ДНК, выделенную из образцов кала, подвергали полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Все пациенты получали лиофилизированные S. boulardii по 1 капсуле 250 мг 3 раза в день в течение 90 дней. Уровень Escherichia coli у пациентов с НАЖБП исходно превышал референтные значения, полученные при оценке фекальной микробиоты у здоровых добровольцев. На фоне применения лиофилизированных S. boulardii в течение 90 дней было выявлено значимое уменьшение численности группы Bacteroides fragilis и Escherichia coli. Статистически значимых изменений других показателей микробиоты (общее количество бактерий, группа Lactobacillus, Bifidobacterium spp., Faecalibacterium prausnitzii и др.) не наблюдалось. Выявлено положительное влияние Saccharomyces boulardii на субъективные клинические проявления, выражавшаяся в снижении частоты основных жалоб. На фоне терапии S. boulardii отмечалась тенденция к нормализации показателей липидного профиля, и значимо снижались показатели ЛПОНП и индекс атерогенности. Пациенты с изначально избыточным весом или ожирением демонстрировали снижение массы тела. После терапии в 88% случаев выявлялось значимое улучшение показателей качества жизни, характеризующих физический компонент здоровья. По результатам ФиброМакс-теста, включающего оценку активности процесса, фиброза, стеатоза и метаболических нарушений, по данным ультразвукового исследования гепатобилиарной системы и результатам теломерного теста, признаков прогрессирования стеатоза ни у кого из исследуемых пациентов не наблюдалось Прием S. boulardii значимо снижал исходно повышенный уровень Escherichia coli у пациентов с НАЖБП до нормальных значений, уменьшая риск дополнительного поражения печени эндогенным алкоголем и препятствуя развитию дефицита холина. S. boulardii значимо уменьшали уровень группы Bacteroides fragilis, снижая риск эндотоксемии. Отсутствие признаков прогрессирования заболевания через 90 дней свидетельствует об эффективности профилактического приема S. boulardii у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза. Лиофилизированные Saccharomyces boulardii способны модулировать состав микробиоты кишечника у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза, восстанавливая целостность кишечного барьера и препятствуя прогрессированию заболевания.

группа Bacteroides fragilis, дисбиоз толстой кишки, масляная кислота, микробиота кишечника, НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени, псиллиум, стеатоз печени

1. Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н., Ситкин С. И. Заболевания печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. - СПб.: СпецЛит, 2011. - 526 с.

2. Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Голованова Е. В., Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Авалуева Е. Б., Айламазян Э. К., Власов Н. Н., Гриневич В. Б., Корниенко Е. А., Новикова В. П., Хорошинина Л. П., Жесткова Н. В., Орешко Л. С., Дуданова О. П., Добрица В. П., Турьева Л. В., Тирикова О. В., Козлова Н. М., Елисеев С. М., Гумеров Р. Р., Венцак Е. В., Алешина Е. И., Гурова М. М., Горячева Л. Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение (рекомендации для терапевтов, 2-я версия) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 2 (138). - С. 22-37.

3. Szczepaniak L.S, Nurenberg P, Leonard D, Browning J.D, Reingold J.S, Grundy S, Hobbs H.H, Dobbins R.L. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Feb;288(2): E462-8. doi: 10.1152/ajpendo.00064.2004

4. Reddy J.K, Rao M.S. Lipid metabolism and liver inflammation. II. Fatty liver disease and fatty acid oxidation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006 May;290(5): G852-8. doi: 10.1152/ajpgi.00521.2005

5. Мехтиев С. Н., Гриневич В. Б., Кравчук Ю. А., Бращенкова А. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 29-37

6. Day C.P, James O.F. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5. doi: 10.1016/S0016-5085(98)70599-2

7. Poeta M, Pierri L, Vajro P. Gut-Liver Axis Derangement in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Children (Basel). 2017 Aug 2;4(8). pii: E66. doi: 10.3390/children4080066

8. Quigley E.M, Stanton C, Murphy E.F. The gut microbiota and the liver. Pathophysiological and clinical implications. J Hepatol. 2013 May;58(5):1020-7. doi: 10.1016/j.jhep.2012.11.023

9. Claus S.P, Ellero S.L, Berger B, Krause L, Bruttin A, Molina J, Paris A, Want E.J, de Waziers I, Cloarec O, Richards S.E, Wang Y, Dumas M.E, Ross A, Rezzi S, Kochhar S, Van Bladeren P, Lindon J.C, Holmes E, Nicholson J.K. Colonization-induced host-gut microbial metabolic interaction. MBio. 2011 Mar 1;2(2): e00271-10. doi: 10.1128/mBio.00271-10

10. Quigley E.M, Monsour H.P. The Gut Microbiota and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis. 2015 Aug;35(3):262-9. doi: 10.1055/s-0035-1562946

11. Miele L, Marrone G, Lauritano C, Cefalo C, Gasbarrini A, Day C, Grieco A. Gut-liver axis and microbiota in NAFLD: insight pathophysiology for novel therapeutic target. Curr Pharm Des. 2013;19(29):5314-24. doi: 10.2174/1381612811319290011

12. de Faria Ghetti F, Oliveira DG, de Oliveira JM, de Castro Ferreira LEVV, Cesar DE, Moreira APB. Influence of gut microbiota on the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis. Eur J Nutr. 2017 Sep 5. doi: 10.1007/s00394-017-1524-x

13. Romano KA, Martinez-Del Campo A, Kasahara K, Chittim CL, Vivas EI, Amador-Noguez D, Balskus EP, Rey FE. Metabolic, Epigenetic, and Transgenerational Effects of Gut Bacterial Choline Consumption. Cell Host Microbe. 2017 Sep 13;22(3):279-290.e7. doi: 10.1016/j.chom.2017.07.02

14. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B, Feldstein AE, Britt EB, Fu X, Chung YM, Wu Y, Schauer P, Smith JD, Allayee H, Tang WH, DiDonato JA, Lusis AJ, Hazen SL. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63. doi: 10.1038/nature09922

15. Spencer M.D, Hamp T.J, Reid R.W, Fischer L.M, Zeisel S.H, Fodor A.A. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency. Gastroenterology. 2011 Mar;140(3):976-86. doi: 10.1053/j.gastro.2010.11.049

16. Aron-Wisnewsky J, Gaborit B, Dutour A, Clement K. Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: new insights. Clin Microbiol Infect. 2013 Apr;19(4):338-48. doi: 10.1111/1469-0691.12140

17. Yu J, Marsh S, Hu J, Feng W, Wu C. The Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Genetic Background. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:2862173. doi: 10.1155/2016/2862173

18. Wieland A, Frank DN, Harnke B, Bambha K. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Nov;42(9):1051-63. doi: 10.1111/apt.13376

19. Shen F, Zheng RD, Sun XQ, Ding WJ, Wang XY, Fan JG. Gut microbiota dysbiosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2017 Aug 15;16(4):375-381. doi: 10.1016/S1499-3872(17)60019-5

20. Loomba R, Seguritan V, Li W, Long T, Klitgord N, Bhatt A, Dulai PS, Caussy C, Bettencourt R, Highlander SK, Jones MB, Sirlin CB, Schnabl B, Brinkac L, Schork N, Chen CH, Brenner DA, Biggs W, Yooseph S, Venter JC, Nelson KE. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017 May 2;25(5):1054-1062.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2017.04.001

21. Bajaj JS, Heuman DM, Hylemon PB, Sanyal AJ, White MB, Monteith P, Noble NA, Unser AB, Daita K, Fisher AR, Sikaroodi M, Gillevet PM. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol. 2014 May;60(5):940-7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.019

22. Wong VW, Tse CH, Lam TT, Wong GL, Chim AM, Chu WC, Yeung DK, Law PT, Kwan HS, Yu J, Sung JJ, Chan HL. Molecular characterization of the fecal microbiota in patients with nonalcoholic steatohepatitis - a longitudinal study. PLoS One. 2013 Apr 25;8(4): e62885. doi: 10.1371/journal.pone.006288

23. Тетерина Л. А., Чихачева Е. А., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Роль микрофлоры толстой кишки в развитии латентной печеночной энцефалопатии // Лечащий врач. - 2012. - № 9. - С. 73-78

24. Селиверстов П. В., Приходько Е. М., Ситкин С. И., Радченко В. Г., Вахитов Т. Я., Шаварда А. Л. Роль нарушений микробиоценоза кишечника и экзометаболитов микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2016. - № 3-4. - С. М21-М22

25. De Minicis S, Rychlicki C, Agostinelli L, Saccomanno S, Candelaresi C, Trozzi L, Mingarelli E, Facinelli B, Magi G, Palmieri C, Marzioni M, Benedetti A, Svegliati-Baroni G. Dysbiosis contributes to fibrogenesis in the course of chronic liver injury in mice. Hepatology. 2014 May;59(5):1738-49. doi: 10.1002/hep.26695

26. Jiang W, Wu N, Wang X, Chi Y, Zhang Y, Qiu X, Hu Y, Li J, Liu Y. Dysbiosis gut microbiota associated with inflammation and impaired mucosal immune function in intestine of humans with non-alcoholic fatty liver disease. Sci Rep. 2015 Feb 3;5:8096. doi: 10.1038/srep08096

27. Boursier J, Mueller O, Barret M, Machado M, Fizanne L, Araujo-Perez F, Guy CD, Seed PC, Rawls JF, David LA, Hunault G, Oberti F, Calès P, Diehl AM. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology. 2016 Mar;63(3):764-75. doi: 10.1002/hep.28356

28. Fialho A, Fialho A, Thota P, McCullough AJ, Shen B. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Is Associated with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J Gastrointestin Liver Dis. 2016 Jun;25(2):159-65. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.252.iwg

29. Malaguarnera M, Vacante M, Antic T, Giordano M, Chisari G, Acquaviva R, Mastrojeni S, Malaguarnera G, Mistretta A, Li Volti G, Galvano F. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2012 Feb;57(2):545-53. doi: 10.1007/s10620-011-1887-4

30. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines ‘Probiotics and Prebiotics’. 2017 Feb. Available at: http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english [Accessed 18 January 2018]

31. Маевская Е. А., Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Черемушкин С. В., Андреев Д. Н. Оценка влияния лактулозы или пищевых волокон на динамику показателей липидного профиля у пациентов с функциональным запором и неалкогольным стеатогепатитом // Лечащий врач. - 2016. - № 4. - С. 117-124

32. Ситкин С. И. Пищевые волокна в клинической практике. - Санкт-Петербург: Dr. Falk Pharma GmbH, 2009. - 24 с

33. Радченко В. Г., Сафроненкова И. Г., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Тетерина Л. А. Пищевые волокна в клинической практике // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - № 1. - С. 20-27

34. Anderson JW, Jones AE, Riddell-Mason S. Ten different dietary fibers have significantly different effects on serum and liver lipids of cholesterol-fed rats. J Nutr. 1994 Jan;124(1):78-83

35. Akbarzadeh Z., Nourian M., Askari G., Maracy M. R. The effect of Psyllium on body composition measurements and liver enzymes in overweight or obese adults with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Int J Adv Biotechnol Res. 2016 Apr;7(Spec Iss 3):1545-1554

36. Endo H, Niioka M, Kobayashi N, Tanaka M, Watanabe T. Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into the probiotics for the gut-liver axis. PLoS One. 2013 May 16;8(5): e63388. doi: 10.1371/journal.pone.0063388

37. Jin CJ, Sellmann C, Engstler AJ, Ziegenhardt D, Bergheim I. Supplementation of sodium butyrate protects mice from the development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Br J Nutr. 2015 Dec 14;114(11):1745-55. doi: 10.1017/S0007114515003621

38. Zhou D, Pan Q, Xin FZ, Zhang RN, He CX, Chen GY, Liu C, Chen YW, Fan JG. Sodium butyrate attenuates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice by improving gut microbiota and gastrointestinal barrier. World J Gastroenterol. 2017 Jan 7;23(1):60-75. doi: 10.3748/wjg.v23.i1.60

39. Cresci GA, Glueck B, McMullen MR, Xin W, Allende D, Nagy LE. Prophylactic tributyrin treatment mitigates chronic-binge ethanol-induced intestinal barrier and liver injury. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep;32(9):1587-1597. doi: 10.1111/jgh.13731

40. Cobbold JFL, Atkinson S, Marchesi JR, Smith A, Wai SN, Stove J, Shojaee-Moradie F, Jackson N, Umpleby AM, Fitzpatrick J, Thomas EL, Bell JD, Holmes E, Taylor-Robinson SD, Goldin RD, Yee MS, Anstee QM, Thursz MR. Rifaximin in non-alcoholic steatohepatitis: An open-label pilot study. Hepatol Res. 2018 Jan;48(1):69-77. doi: 10.1111/hepr.12904

41. Terciolo C, Dobric A, Ouaissi M, Siret C, Breuzard G, Silvy F, Marchiori B, Germain S, Bonier R, Hama A, Owens R, Lombardo D, Rigot V, André F. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 Restores intestinal Barrier Integrity by Regulation of E-cadherin Recycling. J Crohns Colitis. 2017 Aug 1;11(8):999-1010. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx030

42. Moré MI, Swidsinski A. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis - a review. Clin Exp Gastroenterol. 2015 Aug 14;11:237-55. doi: 10.2147/CEG.S85574

43. Liu YT, Li YQ, Wang YZ. Protective effect of Saccharomyces boulardii against intestinal mucosal barrier injury in rats with nonalcoholic fatty liver disease. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2016 Dec 20;24(12):921-926. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.12.009

44. Li M, Zhu L, Xie A, Yuan J. Oral administration of Saccharomyces boulardii ameliorates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats via reducing intestinal permeability and modulating gut microbial composition. Inflammation. 2015 Feb;38(1):170-9. doi: 10.1007/s10753-014-0019-7

45. Liu C, Song Y, McTeague M, Vu AW, Wexler H, Finegold SM. Rapid identification of the species of the Bacteroides fragilis group by multiplex PCR assays using group- and species-specific primers. FEMS Microbiol Lett. 2003 May 16;222(1):9-16. doi: 10.1016/S0378-1097(03)00296-9

46. Rinttilä T., Kassinen A, Malinen E, Krogius L, Palva A. Development of an extensive set of 16S rDNA-targeted primers for quantification of pathogenic and indigenous bacteria in faecal samples by real-time PCR. J Appl Microbiol. 2004;97(6):1166-77. doi: 10.1111/j.1365-2672.2004.02409.x

47. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, van den Brandt PA, Stobberingh EE. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 2006 Aug;118(2):511-21. doi: 10.1542/peds.2005-2824

48. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, Adams H, van Ree R, Stobberingh EE. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 2007 May;56(5):661-7. doi: 10.1136/gut.2006.100164

49. Sokol H, Seksik P, Furet JP, Firmesse O, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, Cosnes J, Corthier G, Marteau P, Doré J. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009 Aug;15(8):1183-9. doi: 10.1002/ibd.20903

50. Гржибовский А. М. Одномерный анализ повторных измерений // Экология человека. - 2008. - № 4. - С. 51-60

51. Ситкин С. И., Вахитов Т. Я., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С., Жигалова Т. Н., Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Авалуева Е. Б., Суворова М. А., Комличенко Э. В. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 1 (137). - С. 8-30

52. Sakamoto M, Benno Y. Reclassification of Bacteroides distasonis, Bacteroides goldsteinii and Bacteroides merdae as Parabacteroides distasonis gen. nov., comb. nov., Parabacteroides goldsteinii comb. nov. and Parabacteroides merdae comb. nov. Int J Syst Evol Microbiol. 2006 Jul;56(Pt 7):1599-605. doi: 10.1099/ijs.0.64192-0.

53. Nakanishi H, Shojo H, Ohmori T, Hara M, Takada A, Adachi N, Saito K. Identification of feces by detection of Bacteroides genes. Forensic Sci Int Genet. 2013 Jan;7(1):176-9. doi: 10.1016/j.fsigen.2012.09.006.

54. Hong PY, Wu JH, Liu WT. Relative abundance of Bacteroides spp. in stools and wastewaters as determined by hierarchical oligonucleotide primer extension. Appl Environ Microbiol. 2008 May;74(9):2882-93. doi: 10.1128/AEM.02568-07.

55. Kabiri L, Alum A, Rock C, McLain JE, Abbaszadegan M. Isolation of Bacteroides from fish and human fecal samples for identification of unique molecular markers. Can J Microbiol. 2013 Dec;59(12):771-7. doi: 10.1139/cjm-2013-0518.

56. Ткаченко Е. И. Питание, эндоэкология человека, здоровье, болезни. Современный взгляд на проблему их взаимосвязей // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 2. - С. 67-71.

57. Вахитов Т. Я., Ситкин С. И. Концепция суперорганизма в биологии и медицине // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 7 (107). - С. 72-85.

58. Heinken A, Sahoo S, Fleming RM, Thiele I. Systems-level characterization of a host-microbe metabolic symbiosis in the mammalian gut. Gut Microbes. 2013 Jan-Feb;4(1):28-40. doi: 10.4161/gmic.22370.

59. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N, Pace NR. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Aug 21;104(34):13780-5. doi: 10.1073/pnas.0706625104.

60. Troy EB, Kasper DL. Beneficial effects of Bacteroides fragilis polysaccharides on the immune system. Front Biosci (Landmark Ed). 2010 Jan 1;15:25-34.

61. Narimani T, Douraghi M, Owlia P, Rastegar A, Esghaei M, Nasr B, Talebi M. Heterogeneity in resistant fecal Bacteroides fragilis group collected from healthy people. Microb Pathog. 2016 Jun;95:1-6. doi: 10.1016/j.micpath.2016.02.017.

62. Wexler HM. Bacteroides: the good, the bad, and the nitty-gritty. Clin Microbiol Rev. 2007 Oct;20(4):593-621. doi: 10.1128/CMR.00008-07.

63. Xie G, Wang X, Liu P, Wei R, Chen W, Rajani C, Hernandez BY, Alegado R, Dong B, Li D, Jia W. Distinctly altered gut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget. 2016 Apr 12;7(15):19355-66. doi: 10.18632/oncotarget.8466.

64. Brandl K, Schnabl B. Intestinal microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2017 May;33(3):128-133. doi: 10.1097/MOG.0000000000000349.

65. Zhu L, Baker SS, Gill C, Liu W, Alkhouri R, Baker RD, Gill SR. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology. 2013 Feb;57(2):601-9. doi: 10.1002/hep.26093.

66. Wang B, Jiang X, Cao M, Ge J, Bao Q, Tang L, Chen Y, Li L. Altered Fecal Microbiota Correlates with Liver Biochemistry in Nonobese Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Sci Rep. 2016 Aug 23;6:32002. doi: 10.1038/srep32002.

67. Xue L, He J, Gao N, Lu X, Li M, Wu X, Liu Z, Jin Y, Liu J, Xu J, Geng Y. Probiotics may delay the progression of nonalcoholic fatty liver disease by restoring the gut microbiota structure and improving intestinal endotoxemia. Sci Rep. 2017 Mar 28;7:45176. doi: 10.1038/srep45176.

68. Cortez-Pinto H, Borralho P, Machado J, Lopes MT, Gato IV, Santos AM, Guerreiro AS. Microbiota Modulation With Synbiotic Decreases Liver Fibrosis in a High Fat Choline Deficient Diet Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). GE Port J Gastroenterol. 2016 Mar 31;23(3):132-141. doi: 10.1016/j.jpge.2016.01.004.

69. Engstler AJ, Aumiller T, Degen C, Dürr M, Weiss E, Maier IB, Schattenberg JM, Jin CJ, Sellmann C, Bergheim I. Insulin resistance alters hepatic ethanol metabolism: studies in mice and children with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2016 Sep;65(9):1564-71. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308379.

70. Michail S, Lin M, Frey MR, Fanter R, Paliy O, Hilbush B, Reo NV. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Ecol. 2015 Feb;91(2):1-9. doi: 10.1093/femsec/fiu002.

71. Akil I, Yilmaz O, Kurutepe S, Degerli K, Kavukcu S. Influence of oral intake of Saccharomyces boulardii on Escherichia coli in enteric flora. Pediatr Nephrol. 2006 Jun;21(6):807-10. doi: 10.1007/s00467-006-0088-4.

72. Патент 2595827 РФ, МПК G01N33/48. Способ прогнозирования эффективности проведения гепатотропной терапии у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Хурцилава О. Г., Приходько Е. М., Селивёрстов П. В., Радченко В. Г., Ситкин С. И., Смолянинов А. Б., Адылов Ш. Ф., Юркевич Ю. В.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России. - № 2015121975/15, заявл. 08.06.2015, опубл. 27.08.2016, Бюл. № 24. - 16 с.

73. Радченко В. Г., Селиверстов П. В., Иванова В. Ф., Ситкин С. И. Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени и роль митохондриальной дисфункции в ее развитии // Фарматека. - 2017. - № 6 (339). - С. 12-19.