Инвалидизация пациентов с дисплазией соединительной ткани: случайность или закономерность?

Термин «дисплазия соединительной ткани» так прочно вошел в медицинскую практику на территории постсоветского пространства, что многие специалисты не стремятся верифицировать моногенные синдромы, нередко скрывающиеся за привычным обликом пациента с дисплазией соединительной ткани (ДСТ). Из клинической практики практически исчезли пациенты с диагнозами «синдром Марфана», «синдром Элерса-Данло», но появилось большое количество пациентов с недифференцированной ДСТ. Отсутствие стремления клинической и генетической верификации наследственных болезней соединительной ткани с анализом и осмыслением фактов тормозит продуктивное развитие этой области научных знаний и приводит порой к инвалидизирующим, и даже фатальным последствиям у таких пациентов. Цель работы: оценка причин инвалидизации в семьях с фенотипической протяженностью проявлений дисплазии соединительной ткани и её связи с мутациями в генах. Материалы и методы. Ретроспективный анализ документации наблюдающихся на кафедре пациентов с ДСТ синдромными и недифференцированными формами (n = 123) для оценки причин инвалидизации. Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт, выписок из историй болезни, изучен семейный анамнез трех семей с осмотром всех доступных родственников первой степени родства. Для установления синдромных форм ДСТ применены согласительные критерии и проведены генетические обследования пробандов в лаборатории молекулярной патологии Геномед. Результаты. Из 123 человек за период наблюдения от 3 до 21 года отмечена инвалидизация в 44 случаях, средний возраст 41±12,5 лет. Причины инвалидизации поделены на группы: костно-суставные и вертеброгенные (n=9), кардиальные и сосудистые (n=7), бронхо-легочные (n=6), неврологические (n=4), офтальмологические (n=3), сурдологические (n=2), нефрологические (n=1) и другие (n=12). Представлены три семьи с ДСТ, наблюдающиеся изначально с недифференцированной ДСТ или синдромом Элерса-Данло. Первая семья с гипермобильным синдромом и снижением минеральной плотности костной ткани в сочетании с голубыми склерами и множественными переломами: установлен несовершенный остеогенез у дочери пробанда, предотвращена инвалидизация по тугоухости. Вторая семья с двусторонним врожденным вывихом тазобедренных суставов в нескольких поколениях, гипермобильным синдромом и инвалидизирующим остеоартритом. У пробанда (66 лет) - инвалида с детства по поводу двустороннего врожденного вывиха тазобедренных суставов, двусторонним протезированием тазобедренных суставов и аксональной нейропатией были обнаружены новые варианты мутаций в гене коллагена 1 типа А1 с неизвестными клиническими значениями патогенности, возможно ассоциированными с синдромом Элерса-Данло (1 типа или артрохолазийного типа) или с несовершенным остеогенезом. Третья семья с гипермобильным синдромом и гиперэластичной кожей (синдром Элерса-Данло клинически, не подтвержден генетически), у пробанда (45 лет) инвалидизирующая патология почек с заместительной почечной терапией и трансплантацией почки, в сочетании с тугоухостью. Полногеномное секвенирование у пробанда не выявило мутаций в зоне патогенности. У дочери пробанда коррекция образа жизни и нефрологическая протекция позволили затормозить нарушения почечных функций (которые могли привести к инвалидизации как у пробанда). Практической значимостью описанных клинических наблюдений является подтверждение наличия выраженной фенотипической протяженности проявлений дисплазии соединительной ткани в семьях с возникновением инвалидизации по разным причинам, связанным с дефектом соединительной ткани. Заключение. Представленные клинические наблюдения показывают необходимость ранней диагностики при выявлении признаков дисплазии соединительной ткани, включая не только согласованные классификационные критерии моногенных синдромов, но и молекулярно-генетические исследования, что обеспечивает адекватность лечебных мероприятий на более ранних этапах. Реабилитационные мероприятия в третьем клиническом наблюдении показали, что образ жизни может оказывать влияние на экспрессию генов с уменьшением выраженности симптомов и риска инвалидизации. Маскирование таких пациентов термином «недифференцированная дисплазия соединительной ткани», особенно в научных работах, на наш взгляд, недопустимо, особенно в случаях инвалидизирующих и тем более ранних смертельных событий в семьях с ДСТ.

молекулярно-генетическое исследование, синдром Элерса-Данло, дисплазия соединительной ткани

1. McGillis L., Mittal N., Santa Mina D. et al. Utilization of the 2017 diagnostic criteria for hEDS by the Toronto GoodHope Ehlers-Danlos syndrome clinic: A retrospective review. American journal of medical genetics. Part A, 1552-4833, 2020 Mar, 182, 3 doi:10.1002/ajmg.a.61459

2. Champion P., Ryan F. A case of congenital cutis laxa (generalized elastolysis). CanRespir J. 2005;12(3):151e2.

3. Savige J., Ariani F., Mari F., Bruttini M., Renieri A. et al. Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2019 Jul;34(7):1175-1189. doi: 10.1007/s00467-018-3985-4.

4. Ritelli M., Dordoni C., Venturini M. et al. Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: Identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8: 58. doi: 10.1186/1750-1172-8-58.

5. Colombi M., Dordoni C., Venturini M., Zanca A., Calza-vara-Pinton P., Ritelli M. Delineation of Ehlers - Danlos syndrome phenotype due to the c.934C>T, p.(Arg312Cys) mutation in COL1A1: Report on a three-generation family without cardiovascular events, and literature review. Am J Med Genet. Part A 2017; 173: 524-530. doi: 10.1002/ajmg.a.38035.

6. Meester J. A.N., Verstraeten A., Schepers D. et al. Differences in manifestations of Marfan syndrome, EhlersDanlos syndrome, and Loeys-Dietz syndrome. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(6):582-594. doi: 10.21037/acs.2017.11.03.

7. Cecchi A., Ogawa N., Martinez H. R., Carlson A. et al. Missense mutations in FBN1 exons 41 and 42 cause Weill-Marchesani syndrome with thoracic aortic disease and Marfan syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A:2305-10.

8. Arsentev V. G., Kadurina T. I., Abbakumova L. N. New principles of diagnosis and classification of the Ehlers-Danlos syndrome. Pediatrician (St. Petersburg). 2018;9(1):118-125. (in Russ.)@@ Арсентьев ВГ, Кадурина ТИ, Аббакумова ЛН. Новые принципы диагностики и классификации синдрома Элерса - Данло. Педиатр. 2018;9(1):118-125.

9. Luneva E. B., Parfenova N. N., Korshunova A. L., Zemtsovsky E. V. New aproaches to marfan syndrome diagnostics. Rossiyskiy Semeyniy Vrach. 2012;3:14-19. (in Russ.)@@ Лунева ЕБ, Парфенова НН, Коршунова АЛ, Земцовский ЭВ. Новые подходы к диагностике синдрома Марфана. Российский семейный врач. 2012;3:14-19.

10. Loeys B. L., Dietz H. C., Braverman A. C., Callewaert B. L. et al. The revised ghent nosology for the marfan syndrome. Journal of Medical Genetics. 2010, 47: 476-485.

11. Falk V., Baumgartner H., Bax J. J., De Bonis M. et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease.

12. Bobba C. M., Azarrafiy R., Spratt J. R. et al. A highly penetrant ACTA2 mutation of thoracic aortic disease. J Cardiothorac. Surg. 2023;18:352. doi: 10.1186/s13019-023-02420-0.

13. Viktorova IA, Konshu NV. Osteoarthrosis at patients with family hypermobility of joints: stratification of the risk of occurrence and the type of progression. Medical News of the North Caucasus. 2014;9(4):310-314. (In Russ.) doi: 10.14300/mnnc.2014.09087.@@ Викторова И. А., Коншу Н. В. Остеоартроз у пациентов с семейной гипермобильностью суставов: стратификация риска возникновения и типа прогрессирования. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014;9(4):310-314. doi: 10.14300/mnnc.2014.09087.

14. Viktorova I. A., Nechayeva G. I., Konev V. P. et al. Clinical and prognostic criteria of connective tissue dysplasia. Rossiyskiye meditsinskiye vesti. 2009;14(1):76-85. (In Russ.)@@ Викторова И. А., Нечаева Г. И., Конев В. П. и др. Клинико-прогностические критерии дисплазии соединительной ткани. Российские медицинские вести. 2009;14(1):76-85. - EDN KYOIQH.