Гиперферритинемия при полиорганной патологии. Диагностические критерии и стратегия лечения с использованием стандартизированных экстрактов плаценты при метаболической жировой болезнью печени

Ферритин - белок метаболизма железа, участвующий в хранении и в защите ионов железа от неконтролируемого окисления. Уровень ферритина в сыворотке крови используется как биомаркер для оценки состояния гомеостаза железа. Однако хранение железа - не единственная биологическая функция ферритина. Ферритин является важным биомаркером острого и хронического воспаления и уровни ферритина более 500-1000 нг/мл могут указывать на воспалительные процессы различного генеза, так что при наличии у пациента воспалительного процесса интерпретация уровня ферритина в сыворотке усложняется. Гиперферритинемия (уровни ферритина 500 нг/мл и выше) сопровождает не только перегрузку железом, но и заболевания печени, резистентность к инсулину, сердечнососудистую и цереброваскулярную патологию, COVID-19 (для которого характерна полиорганная дисфункция), отдельные гематологические расстройства (синдром активации макрофагов, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) и соответствует более тяжёлому течению этих патологий. Результаты анализа 34266 публикаций по ферритину, осуществленного математическими методами топологического анализа данных, позволяют утверждать, что для оценки состояния гомеостаза железа ферритин (который, одновременно, является маркером острого и хронического воспаления) должен использоваться только в сочетании с другими биомаркерами (трансферрином, гемоглобином, гепцидином и др.). Диагностические критерии, включающие уровни ферритина в сыворотке крови, должны учитывать коморбидный фон пациента. В зависимости от патологии, уровни ферритина могут изменяются на 4 порядка: от 10-20 нг/мл для железодефицитной анемии до 900000 нг/мл в отдельных случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для болезней перегрузки железом, синдрома активации макрофагов, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и нарушений свертывания крови характерны пороговые значения ферритина в диапазоне 1000-6000 нг/мл; для лейкозов, переливаний крови, COVID-19 и других вирусных инфекций - 500-1000 нг/мл. В то же время, для бактериальных инфекций, заболеваний печени и почек, сахарного диабета, сосудистых и нейродегенеративных патологий диагностически интересны пороговые значения ферритина в диапазоне 300-500 нг/мл, которые приблизительно соответствуют установленным для ферритина референсным интервалам для взрослых. Терапевтическая стратегия заболеваний печени и других патологий должна учитывать гиперферритинемию как индикатор более тяжёлого течения заболевания, в т. ч. вследствие цитолиза различных тканей при полиорганной патологии. Для терапии заболеваний, осложнённых гиперферритинемией, не имеется установленных препаратов. Фундаментальные и клинические исследования показывают, что препараты на основе стандартизированных гидролизатов плаценты человека (ГПЧ) могут эффективно применяться при полиорганной патологии, осложнённой гиперферритинемией. Пептиды, в ходящие в составе стандартизированных ГПЧ, способствуют, одновременно, снижению хронического и избыточного острого воспаления, нормализуют обмен железа (в т. ч. тормозят развитие гемосидероза тканей), проявляют регенераторное действие на повреждённую паренхиму органов.

пороговые значения уровней ферритина, биомаркеры и предикторы, гиперферритинемия, гемосидероз, полипептидная терапия

1. Wang W., Knovich M.A., Coffman L.G., Torti F.M., Torti S.V. Serum ferritin: Past, present and future. Biochim Biophys Acta. 2010 Aug;1800(8):760-9. doi: 10.1016/j.bbagen.2010.03.011.

2. Slaats J., Ten Oever J., van de Veerdonk F.L., Netea M.G. IL-1β/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: Distinct Inflammatory Programs in Infections. PLoSPathog. 2016 Dec 15;12(12): e1005973. doi: 10.1371/journal.ppat.1005973.

3. Torshin I. Yu., Gromova O.A. (ed. Chuchalin A.G.). [Micronutrients against coronaviruses. Yesterday, today, tomorrow]. GEOTAR-Media, 2023, 448 p. (in Russ.) ISBN 978-5-9704-7786-1.@@ Торшин И.Ю., Громова О.А. (ред. Чучалин А.Г.). Микронутриенты против коронавирусов. Вчера, сегодня, завтра. ГЭОТАР-Медиа, 2023, 448 с., ISBN 978-5-9704-7786-1.

4. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia in adolescents and teenagers. Sleep Med. 2002 Mar;3(2):127-32. doi: 10.1016/s1389-9457(01)00160-5.

5. Gromova OA, Torshin IIu, Chuchalin AG. Ferritin as a biomarker of aging: geroprotective peptides of standardized human placental hydrolysate: A review. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(8):76-85. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2024.08.202811.@@ Громова О.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г. Ферритин как биомаркер старения: геропротекторные пептиды стандартизированного гидролизата плаценты человека. Терапевтический архив. 2024;96(8):76-85. doi: 10.26442/00403660.2024.08.202811.

6. Simsek Yurt N, Ocak M. Ferritin/lymphocyte percentage ratio to predict the severity and mortality of COVID-19. Malawi Med J. 2023 Sep;35(3):183-189. doi: 10.4314/mmj.v35i3.8.

7. Mehta P, Samanta RJ, Wick K. et al. Elevated ferritin, mediated by IL-18 is associated with systemic inflammation and mortality in acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax. 2024 Feb 15;79(3):227-235. doi: 10.1136/thorax-2023-220292.

8. Deng F, Zhang L, Lyu L, Lu Z, Gao D, Ma X, Guo Y, Wang R, Gong S, Jiang W. Increased levels of ferritin on admission predicts intensive care unit mortality in patients with COVID-19. Med Clin (Engl Ed). 2021 Apr 9;156(7):324-331. doi: 10.1016/j.medcle.2020.11.015.

9. Torshin, I.Y. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognit. Image Anal. 2013;23:319-327. doi: 10.1134/S1054661813020156.

10. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of the metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2015; 25 (4): 577-587. doi: 10.1134/S1054661815040252.

11. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Stakhovskaya L.V. et al. Analysis of 19.9 million publications from the PubMed/MEDLINE database using artificial intelligence methods: approaches to the generalizations of accumulated data and the phenomenon of “fake news. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(2):146-163. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021.@@ Торшин И.Ю., Громова О.А., Стаховская Л.В. и др. Анализ 19,9 млн публикаций базы данных PubMed/MEDLINE методами искусственного интеллекта: подходы к обобщению накопленных данных и феномен “fake news”. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(2):146-163. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021.

12. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2019; 29 (4): 654-667. doi: 10.1134/S1054661819040175.

13. Garcia-Casal M.N., Peña-Rosas J.P., Urrechaga E., Escanero J.F., Huo J., Martinez R.X., Lopez-Perez L. Performance and comparability of laboratory methods for measuring ferritin concentrations in human serum or plasma: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018 May 3;13(5): e0196576. doi: 10.1371/journal.pone.0196576.

14. Lee M.H., Means R.T. Jr. Extremely elevated serum ferritin levels in a university hospital: associated diseases and clinical significance. Am J Med. 1995 Jun;98(6):566-71. doi: 10.1016/s0002-9343(99)80015-1.

15. Truong J., Naveed K., Beriault D., Lightfoot D., Fralick M., Sholzberg M. The origin of ferritin reference intervals: a systematic review. Lancet Haematol. 2024 Jul;11(7): e530-e539. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00103-0.

16. Swinkels D.W., van Schrojenstein Lantman M., Matlung H.L., Weykamp C., Thelen M. Equivalence in clinical assessment of iron status requires ferritin assay standardisation before harmonisation of ferritin reference intervals. Lancet Haematol. 2024 Oct;11(10): e721. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00245-X.

17. Worwood M. Ferritin in human tissues and serum. Clin Haematol. 1982 Jun;11(2):275-307. PMID: 6176386.

18. Ogilvie C., Fitzsimons K., Fitzsimons E. Serum ferritin values in primary care: are high values overlooked? Journal of Clinical Pathology. 2010;63:1124-1126 doi: 10.1136/jcp.2010.083188.

19. Аdams P.C., McLaren C.E., Speechley M., McLaren G.D., Barton J.C., Eckfeldt J.H. HFE mutations in Caucasian participants of the Hemochromatosis and Iron Overload Screening study with serum ferritin level №1000 µg/L. Can J Gastroenterol. 2013 Jul;27(7):390-2. doi: 10.1155/2013/493170.

20. Yu.D., Huo J., Xie L., Wang L. [Meta-analysis of studies on cut-off value of serum ferritin for identifying iron deficiency]. Wei Sheng Yan Jiu. 2013 Mar;42(2):228-35. PMID: 23654098.

21. Nur-Eke R., Özen M. The Relationship between Vitamin D Levels and Iron Deficiency and Anemia in Adults Applied for Periodic Medical Examination. Clin Lab. 2020 Jun 1;66(6). doi: 10.7754/Clin.Lab.2019.190918.

22. Thurnham D.I., McCabe L.D., Haldar S., Wieringa F.T., Northrop-Clewes C.A., McCabe G.P. Adjusting plasma ferritin concentrations to remove the effects of subclinical inflammation in the assessment of iron deficiency: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010 Sep;92(3):546-55. doi: 10.3945/ajcn.2010.29284.

23. Einbinder Y., Agur T., Davidov K., Zitman-Gal T., Golan E., Benchetrit S. Anemia Management among Hemodialysis Patients with High Ferritin Levels. Isr Med Assoc J. 2018 Jul;20(7):405-411. PMID: 30109787.

24. Yu.D., Huo J., Xie L., Wang L. [Meta-analysis of studies on cut-off value of serum ferritin for identifying iron deficiency]. Wei Sheng Yan Jiu. 2013 Mar;42(2):228-35. Chinese. PMID: 23654098.

25. Parkash O., Akram M. Hereditary Hemochromatosis. J Coll Physicians Surg Pak. 2015 Sep;25(9):644-7. PMID: 26374358.

26. Mantovani L.F., Santos F.P.S., Perini G.F. et al. Hepatic and cardiac and iron overload detected by T2* magnetic resonance (MRI) in patients with myelodisplastic syndrome: A cross-sectional study. Leuk Res. 2019 Jan;76:53-57. doi: 10.1016/j.leukres.2018.12.001.

27. Tony S., Daar S., Elshinawy M., Al-Zadjaly S., Al-Khabori M., Wali Y. T2* MRI in regularly transfused children with thalassemia intermedia: serum ferritin does not reflect liver iron stores. Pediatr Hematol Oncol. 2012 Sep;29(6):579-84. doi: 10.3109/08880018.2012.708891.

28. Merchant R., Joshi A., Ahmed J., Krishnan P., Jankharia B. Evaluation of cardiac iron load by cardiac magnetic resonance in thalassemia. Indian Pediatr. 2011 Sep;48(9):697-701. doi: 10.1007/s13312-011-0115-9.

29. Inati A., Musallam K.M., Wood J.C., Sheikh-Taha M., Daou L., Taher A.T. Absence of cardiac siderosis by MRI T2* despite transfusion burden, hepatic and serum iron overload in Lebanese patients with sickle cell disease. Eur J Haematol. 2009 Dec 1;83(6):565-71. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01345.x.

30. Silvilairat S., Charoenkwan P., Saekho S. et al. Heart Rate Variability for Early Detection of Cardiac Iron Deposition in Patients with Transfusion-Dependent Thalassemia. PLoS One. 2016 Oct 13;11(10): e0164300. doi: 10.1371/journal.pone.0164300.

31. Egorova E.Yu., Torshin I.Iu., Gromova O.A., Martynov A.I. The use of cardiointervalography for diagnostic screening and evaluation of the efficiency of correction of magnesium deficiency and comorbid conditions. Therapeutic Archive. 2015;87(8):16-28. (In Russ.) doi: 10.17116/terarkh201587816-28.@@ Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю., Громова О.А., Мартынов А.И. Применение кардиоинтервалографии для скрининговой диагностики и оценки эффективности коррекции дефицита магния и коморбидных ему состояний. Терапевтический архив. 2015;87(8):16-28. doi: 10.17116/terarkh201587816-28.

32. Susanah S., Idjradinata P.S., Sari N.M., Rakhmilla L.E., Sribudiani Y., Trisaputra J.O., Moestopo O. Time to Start Delivering Iron Chelation Therapy in Newly Diagnosed Severe β-Thalassemia. Biomed Res Int. 2020 Dec 13;2020:8185016. doi: 10.1155/2020/8185016.

33. Nazarenko O.A., Gromova O.A., Grishina T.R., Torshin I.Yu., Demidov V.I., Tomilova I.K., Aleksakhina E.L., Gogoleva I.V. Correction by Laennec of chronic iron overload liver, kidneys and brain. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;(2):39-44. (In Russ.)@@ Назаренко О.А., Громова О.А., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю., Демидов В.И., Томилова И.К., Алексахина Е.Л., Гоголева И.В. Коррекция Лаеннеком хронической перегрузки железом печени, почек и головного мозга. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2017;(2):39-44.

34. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Bogacheva T.E. Systematic analysis of the relationship between non-alcoholic fatty liver disease and tissue iron overload: promising areas for the use of polypeptide therapy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;(10):139-152. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-139-152.@@ Торшин И.Ю., Громова О.А., Богачева Т.Е. Систематический анализ взаимосвязей между неалкогольной жировой болезнью печени и перегрузкой тканей железом: перспективные направления применения полипептидной терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(10):139-152. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-218-10-139-152.

35. Gromova O.A., Torshin I. Yu., Maksimov V.A., Chuchalin A.G., Zgoda V.G., Gromov А.N., Tikhonova O.V. Peptides contained in the composition of Laennec that contribute to the treatment of hyperferritinemia and iron overload disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(4):413-425. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070.@@ Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А., Чучалин А.Г., Згода В.Г., Громов А.Н., Тихонова О.В. Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(4):413-425. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070.

36. Torshin I.Yu., Zgoda V.G., Gromova O.A., Baranov I.I., Demidov V.I., Nazarenko O.A., Sotnikova N.Yu., Karimova I.M. Analysis of the light peptide fraction of Laennec by proteomic methods. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(4):31-42. (In Russ.)@@ Торшин И.Ю., Згода В.Г., Громова О.А., Баранов И.И., Демидов В.И., Назаренко О.А., Сотникова Н.Ю., Каримова И.М. Анализ лёгкой пептидной фракции Лаеннека методами современной протеомики. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(4):31-42.

37. Bogacheva T.E., Gromova O.A., Torshin I.Yu. et al. Study of the effect of human placenta hydrolysate in a new model of metabolic-associated fatty liver disease with iron overload. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2024;17(4):489-503. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.274.@@ Богачева Т.Е., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Изучение эффективности гидролизата плаценты человека на новой модели метаболически-ассоциированной жировой болезни печени с перегрузкой железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024; 17 (4): 489-503. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.274.

38. Ke Y., Lv C., Xuan W., Wu J., Da Z., Wei H., Zhang M., Tan W. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in adult rheumatic disease: A multicenter retrospective study.Int J Rheum Dis. 2020 Nov;23(11):1488-1496. doi: 10.1111/1756-185X.13955.

39. Di Benedetto P., Cipriani P., Iacono D. et al. Ferritin and C-reactive protein are predictive biomarkers of mortality and macrophage activation syndrome in adult onset Still’s disease. Analysis of the multicentre Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale (GIRRCS) cohort. PLoS One. 2020 Jul 9;15(7): e0235326. doi: 10.1371/journal.pone.0235326.

40. Esteban Y.M., de Jong J.L.O., Tesher M.S. An Overview of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Ann. 2017 Aug 1;46(8): e309-e313. doi: 10.3928/19382359-20170717-01.

41. Naymagon L., Tremblay D., Mascarenhas J. Reevaluating the role of ferritin in the diagnosis of adult secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Haematol. 2020 Apr;104(4):344-351. doi: 10.1111/ejh.13391.

42. Saeed H., Woods R.R., Lester J., Herzig R., Gul Z., Monohan G. Evaluating the optimal serum ferritin level to identify hemophagocytic lymphohistiocytosis in the critical care setting.Int J Hematol. 2015 Aug;102(2):195-9. doi: 10.1007/s12185-015-1813-1.

43. Basu S., Maji B., Barman S., Ghosh A. Hyperferritinemia in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Single Institution Experience in Pediatric Patients. Indian J Clin Biochem. 2018 Jan;33(1):108-112. doi: 10.1007/s12291-017-0655-4.

44. Huang J., Yin G., Duan L. et al. Prognostic Value of Blood-Based Inflammatory Biomarkers in Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Clin Immunol. 2020 Jul;40(5):718-728. doi: 10.1007/s10875-020-00801-x.

45. Naymagon L., Tremblay D., Mascarenhas J. Reevaluating the role of ferritin in the diagnosis of adult secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Haematol. 2020 Apr;104(4):344-351. doi: 10.1111/ejh.13391.

46. Torshin I. Yu., Bogacheva T.E., Gromova O.A. Placenta peptides: antibacterial effects. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(4):15-22. (In Russ.) doi: 10.37489/2587-7836-2023-4-15-22.@@ Торшин И.Ю., Богачева Т.Е., Громова О.А. Пептиды плаценты: антибактериальные эффекты. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(4):15-22. doi: 10.37489/2587-7836-2023-4-15-22.

47. Gromova O.A., Torshin I. Yu., Gromov А.N., Tikhonova O.V. Nephroprotective peptides of Laennec® in the context of pharmacotherapy for nephro-hepato-metabolic disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023;16(4):570-586. (in Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.215.602.@@ Громова О.А., Торшин И.Ю., Громов А.Н., Тихонова О.В. Нефропротекторные пептиды препарата Лаеннек® в контексте фармакотерапии нефрогепатометаболических нарушений. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16(4):570-586. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.215.602.

48. Bozkurt F.T., Tercan M., Patmano G., Bingol Tanrıverdi T., Demir H.A., Yurekli U.F. Can Ferritin Levels Predict the Severity of Illness in Patients With COVID-19? Cureus. 2021 Jan 21;13(1): e12832. doi: 10.7759/cureus.12832.

49. Cheng L., Li H., Li L., Liu C., Yan S., Chen H., Li Y. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. J Clin Lab Anal. 2020 Oct;34(10): e23618. doi: 10.1002/jcla.23618.

50. Taneri P.E., Gómez-Ochoa S.A., Llanaj E. et al. Anemia and iron metabolism in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2020 Aug;35(8):763-773. doi: 10.1007/s10654-020-00678-5.

51. Lalueza A., Ayuso B., Arrieta E. et al. Elevation of serum ferritin levels for predicting a poor outcome in hospitalized patients with influenza infection. Clin Microbiol Infect. 2020 Nov;26(11):1557.e9-1557.e15 doi: 10.1016/j.cmi.2020.02.018.

52. Maksimov V.A., Torshin I. Yu., Chuchalin A.G., Tkacheva O.N., Strazhesko I.D., Gromova O.A. The effectiveness and safety of a polypeptide drug (Laennec) for the treatment of COVID-19. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;(6):55-63. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-55-63.@@ Максимов В.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г., Лазебник Л.Б., Ткачева О.Н., Стражеско И.Д., Громова О.А. Эффективность и безопасность полипептидного препарата (Лаеннек) в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;178(6): 55-63. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-55-63.

53. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Dibrova E.A., Gromov A.N., Nazarenko O.A. Peptides in the composition of the drug Laennec, potentiating its antiviral effects in the treatment of atopic dermatitis of herpes infection.Russian Allergology Journal. 2018;15(1-1):82-90. (In Russ.)@@ Торшин И.Ю., Громова О.А., Диброва Е.А., Громов А.Н., Назаренко О.А. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции. Российский аллергологический журнал. 2018;15(1-1):82-90.

54. Torshin I.Yu., Gromova O.A. Worldwide experience of the therapeutic use of the human placental hydrolytes. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;170(10): 79-89. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658- ecg-170-10-79-89.@@ Торшин И.Ю., Громова О.А. Мировой опыт использования гидролизатов плаценты человека в терапии. Э кспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;170(10): 79-89. doi: 10.31146/1682-8658- ecg-170-10-79-89.

55. Licata A., Nebbia M.E., Cabibbo G. et al. Hyperferritinemia is a risk factor for steatosis in chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2009 May 7;15(17):2132-8. doi: 10.3748/wjg.15.2132.

56. Vijayalekshmi B., Sharma A., Prabhu S.B. et al. Reticuloendothelial activation correlates with disease severity and predicts mortality in severe alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan 18. doi: 10.1097/MEG.0000000000002056.

57. Kowdley K.V., Belt P., Wilson L.A. et al. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012 Jan;55(1):77-85. doi: 10.1002/hep.24706.

58. Kunutsor S.K., Apekey T.A., Walley J., Kain K. Ferritin levels and risk of type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis of prospective evidence. Diabetes Metab Res Rev. 2013 May;29(4):308-18. doi: 10.1002/dmrr.2394.

59. Gromova O.A., Torshin I. Yu., Zgoda V.G., Tikhonova O.V. Hepatoprotective peptides of the drug Laennec. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;203(7): 21-30. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-21-30.@@ Громова О.А., Торшин И.Ю., Тихонова О.В., Згода В.Г. Гепатопротекторные пептиды препарата Лаеннек. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;203(7): 21-30. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-21-30.

60. Tran V.T., Torshin I. Yu., Gromova O.A. An open-label, controlled trial of the effi cacy and safety of Laennec to improve liver function in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;216(8): 114-122. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-216-8-114-122.@@ Тран В.Т., Торшин И.Ю., Громова О.А. Открытое контролируемое исследование эффективности и безопасности применения Лаеннека для улучшения функции печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;216(8): 114-122. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-216-8-114-122.

61. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Maiorova L.A. An open-label, controlled trial of the clinical effects of Laennec® in patients with nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya/FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023; 16 (3): 486-494 (in Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.206.486.494.@@ Имавари М., Нагасе М., Торшин И.Ю., Громова О.А. Открытое контролируемое исследование клинических эффектов препарата Лаеннек® у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и циррозом печени. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (3): 486-494. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.206.486.494.

62. Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Seliverstov P.V., Sitkin S.I., Jadhav S.N. Current understanding of liver fibrosis and approaches to its treatment in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017;12 (148):98-109. (in Russ.)@@ Лазебник Л.Б. Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Ядрав С.Н. Современное представление о фиброзе печени и подходах к его лечению у больных неалкогольным стеатогепатитом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;12 (148):98-109.

63. Silvestre O.M., Gonçalves A., Nadruz W. Jr. et al. Ferritin levels and risk of heart failure-the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Eur J Heart Fail. 2017 Mar;19(3):340-347. doi: 10.1002/ejhf.701.

64. Wen S., Yang L., He L., Liu C. Serum ferritin levels is associated with acute myocardial infarction: a meta-analysis. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020 May 15;66(2):227-231. doi: 10.1590/1806-9282.66.2.227.

65. Ellervik C., Marott J.L., Tybjærg-Hansen A., Schnohr P., Nordestgaard B.G. Total and cause-specific mortality by moderately and markedly increased ferritin concentrations: general population study and metaanalysis. Clin Chem. 2014 Nov;60(11):1419-28. doi: 10.1373/clinchem.2014.229013 PMID:25156997.

66. Recalcati S., Taramelli D., Conte D., Cairo G. Nitric oxide-mediated induction of ferritin synthesis in J774 macrophages by inflammatory cytokines: role of selective iron regulatory protein-2 downregulation. Blood. 1998 Feb 1;91(3):1059-66. PMID: 9446669.

67. Torshin I.Yu., Gromova О.А., Zgoda V.G., Chuchalin А.G., Maksimov V.А., Tikhonova О.V. Peptides of Laennec® preparation that contribute to the elimination of endotheliopathy. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(4):468-479. (In Russ.) doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.114.@@ Торшин И.Ю., Громова О.А., Згода В.Г., Чучалин А.Г., Максимов В.А., Тихонова О.В. Пептиды в составе препарата Лаеннек®, способствующие устранению эндотелиопатии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(4):468-479. doi: 10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.114.

68. Zhang M., Li W., Wang T., Zhang Q. Association Between Baseline Serum Ferritin and Short-term Outcome of Intracerebral Hemorrhage: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 Jul;28(7):1799-1805. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.03.037.

69. Le Tallec-Estève N., Rousseau C., Desrues B., Loréal O., Thibault R. Transferrin saturation is independently associated with the severity of obstructive sleep apnea syndrome and hypoxia among obese subjects. Clin Nutr. 2021 Feb;40(2):608-614. doi: 10.1016/j.clnu.2020.06.007.

70. Ming X, Li Z, Yang X, Cai W, Wang G, Yang M, Pan D, Yuan Y, Chen X. Serum Transferrin Level Is Associated with the Severity of Obstructive Sleep Apnea Independently of Obesity: A Propensity Score-Match Observational Study. Obes Facts. 2022;15(4):487-497. doi: 10.1159/000524542.

71. Ivaschenko A.A., Kalinkin A.L. Association of iron metabolism with erythrocyte parameters, myeloid and lymphoid cells in patients with sleep disorders. South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2024;5(1):68-77. (In Russ.) doi: 10.21886/2712-8156-2024-5-1-68-77.@@ Иващенко А.А., Калинкин А.Л. Ассоциация обмена железа с эритроцитарными показателями, миелоидными и лимфоидными клетками у больных с нарушениями сна: 1. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2024;5(1):68-77. doi: 10.21886/2712-8156-2024-5-1-68-77.

72. Hu X., Yang Y., Su J., Yao C. Meta-analysis of the relationship between amyotrophic lateral sclerosis and susceptibility to serum ferritin level elevation. Neurosciences (Riyadh). 2016 Apr;21(2):120-5. doi: 10.17712/nsj.2016.2.20150482.

73. Shatokhin Yu.V., Snezhko I.V., Burnasheva E.V., Ryabikina E.V., Degtereva E.V. Importance of ferritin research in clinical practice. South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2024;5(3):102-113. (In Russ.) doi: 10.21886/2712-8156-2024-5-3-102-113.@@ Шатохин Ю.В., Снежко И.В., Бурнашева Е.В., Рябикина Е.В., Дегтерева Е.В. Значение исследования ферритина в клинической практике (лекция для практикующих врачей). Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2024;5(3):102-113. doi: 10.21886/2712-8156-2024-5-3-102-113.

74. Bain S.C. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist use is associated with lower blood ferritin levels in people with type 2 diabetes and hemochromatosis: a nationwide register-based study. BMJ Open Diabetes Research & Care. 2023;11(3).