Кислотонеустойчивость макролидов: клиническое значение и пути коррекции

Цель: привлечь внимание гастроэнтерологов к высокой интенсивности внутрижелудочной кислотопродукции как фактору, который может снизить клиническую эффективность антибиотиков - макролидов, назначаемых как для эрадикации H. pylori, так и по другим показаниям. Материалы и методы: Выполнен обзор опубликованных данных с общей информацией о макролидах, сведений об их сравнительной кислотоустойчивости, методах защиты действующих веществ от влияния кислой среды желудка и причинах неудачи этой защиты. Результаты: Среди широко используемых макролидов наиболее кислотоустойчив рокситромицин. Эритромицин, редко назначаемый как прокинетик, производится в лекарственных формах с кишечнорастворимыми оболочками. Кларитромицин, имеющий средние показатели кислотоустойчивости, при эрадикации H. pylori назначается с ИПП. Известно, что резистентность H. pylori к кларитромицину, обусловленная, в основном, наличием нуклеотидных замен в области связывания макролидных антибиотиков в молекуле 23S, в ряде регионов мира достигла 28,9%. Некоторые исследователи обратили внимание, что интенсивность антисекреторного эффекта ИПП зависит от индивидуальных особенностей метаболизма пациента с помощью CYP2C19. По нашим данным, кларитромицин может частично разрушаться в кислой среде в случае, если применяется совместно с ИПП в лекарственных формах с некачественными кишечнорастворимыми оболочками, способными разрушаться в условиях выполненного правила Белла или под действием патологического дуоденогастрального рефлюкса. Этот фактор продемонстрирован экспериментальными данными. Заключение. Современная клиническая практика не учитывает взаимосвязь химико-фармацевтических особенностей макролидов и применяемых совместно с ними лекарственных препаратов, с их клинической эффективностью, а именно: При назначении макролидов в лекарственных формах для приема внутрь следует учитывать их сравнительную кислотонеустойчивость и вероятное наличие у пациентов состояний, связанных с высокой интенсивностью внутрижелудочной кислотопродукции; Неэффективность эрадикации H. pylori при применении тройной терапии с кларитромицином может быть связана не только с резистентностью возбудителя к макролиду, но и с нестабильностью в кислой среде кишечнорастворимых форм одновременно назначаемых ингибиторов протонной помпы.

макролиды, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, кислотонеустойчивость, кишечнорастворимые оболочки, кишечнорастворимые полимеры, эрадикация Helicobacter pylori, резистентность, псевдорезистентность

1. Lenz K.D., Klosterman K.E., Mukundan H., Kubicek-Sutherland J.Z. Macrolides: From Toxins to Therapeutics. Toxins 2021, 13, 347. doi: 10.3390/toxins13050347.

2. Čipčić Paljetak H., Verbanac D., Padovan J. et al. Macrolones are a novel class of macrolide antibiotics active against key resistant respiratory pathogens in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:5337-5348. doi: 10.1128/AAC.00524-16.

3. Skryabina A.A., Nikiforov V.V., Shakhmardanov M.Z. et al. Macrolide antibiotics: chemical structure, mechanism of action and safety issues. Klini cheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Pharmacol Ther. 2022;31(4):71-76 (In Russ.) doi: 10.32756/ 0869-5490-2022-4-71-76.@@ Скрябина А.А., Никифоров В.В., Шахмарданов М.З. и др. Химическая структура, механизм действия и проблемы безопасности антибиотиков из группы макролидов. Клин фармакол тер. 2022;31(4):71-76. doi: 10.32756/ 0869-5490-2022-4-71-76.

4. Nor Amdan N.A., Shahrulzamri N.A., Hashim R., Jamil N.M. Understanding the evolution of macrolides resistance: A mini review. Journal of Global Antimicrobial Resistance. 38 (2024) 368-375. doi: 10.1016/j.jgar.2024.07.016.

5. Szczupak M., Jankowska M., Jankowski B. et al. Prokinetic effect of erythromycin in the management of gastroparesis in critically ill patients - our experience and literature review. Front. Med. 2024;11:1440992. doi: 10.3389/fmed.2024.1440992.

6. Ivashkin V.T., Lapina T.L., Maev I.V., Drapkina O.M. et al. Clinical Practice Guidelines of Russian Gastroenterological Association, Scientific Society for the Clinical Study of Human Microbiome, Russian Society for the Prevention of Non-Communicable Diseases, Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy for H. pylori Diagnostics and Treatment in Adults.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2022;32(6):72-93. doi: 10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93.@@ Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Маев И.В., Драпкина О.М. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии по диагностике и лечению H. pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(6):72-93. doi: 10.22416/1382-4376-2022-32-6-72-93.

7. Sotnikov V.N., Dubinskaya T.K., Volova A.V., Yakovlev G.A. [The Importance of Endoscopic pH-metry in Determining the Acid-Producing Function of the Stomach. A Manual for Physicians]. Moscow: RMAPO. 2005. 35 p. (in Russ.)@@ Сотников В.Н., Дубинская Т.К., Волова А.В., Яковлев Г.А. Значение эндоскопической рН-метрии в определении кислотопродуцирующей функции желудка. Пособие для врачей. М.: РМАПО. - 2005. - 35с.

8. Cachet T.H., Van den Mooter G., Hauchecorne R., Vinckier C. et al. Decomposition kinetics of erythromycin A in acidic aqueous solutions.Int. J. Pharm. 1989, 55, 59-65.

9. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J. The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc. 1999 Jun;74(6):613-34. doi: 10.4065/74.6.613.

10. White R.J. Why use erythromycin? Thorax. 1994, 49, 944-945.

11. Katz L., Ashley G.W. Translation and protein synthesis: macrolides. Chem. Rev. 2005, 105, 499-528.

12. Fernandes P., Martens E., Pereira D. Nature nurtures the design of new semi-synthetic macrolide antibiotics. The Journal of Antibiotics. 2017;70:527-533. doi: 10.1038/ja.2016.137.

13. Yu Y., Xue J., Lin F., Liu D., Zhang W., Ru S., Jiang F. Global Primary Antibiotic Resistance Rate of Helicobacter pylori in Recent 10 years: A Systematic Review and Meta-Analysis. Helicobacter. 2024;29: e13103 doi: 10.1111/hel.13103.

14. Rocha G.R., Lemos F.F.B., Silva L.G.O. et al. Overcoming antibiotic-resistant Helicobacter pylori infection: Current challenges and emerging approaches. World J Gastroenterol. 2025; 31(10): 102289 doi: 10.3748/wjg.v31.i10.102289.

15. Attaran B., Falsafi T., Ghorbanmehr N. Effect of biofilm formation by clinical isolates of Helicobacter pylori on the efflux-mediated resistance to commonly used antibiotics. World J Gastroenterol. 2017;23:1163-1170. doi: 10.3748/wjg.v23.i7.1163.

16. Yonezawa H., Osaki T., Kamiya S. Biofilm Formation by Helicobacter pylori and Its Involvement for Antibiotic Resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:914791. doi: 10.1155/2015/914791.

17. Grande R., Di Giulio M., Bessa L.J. et al. Extracellular DNA in Helicobacter pylori biofilm: a backstairs rumour. J Appl Microbiol. 2011;110:490-498. doi: 10.1111/j.1365-2672.2010.04911.x.

18. Yang F.L., Hassanbhai A.M., Chen H.Y., Huang Z.Y., Lin T.L., Wu S.H., Ho B. Proteomannans in biofilm of Helicobacter pylori ATCC 43504. Helicobacter. 2011;16:89-98. doi: 10.1111/j.1523-5378.2010.00815.x.

19. Madsen J.S., Burmølle M., Hansen L.H., Sørensen S.J. The interconnection between biofilm formation and horizontal gene transfer. FEMS Immunol Med Microbiol. 2012;65:183-195. doi: 10.1111/j.1574-695X.2012.00960.x.

20. Tshibangu-Kabamba E., Yamaoka Y. Helicobacter pylori infection and antibiotic resistance - from biology to clinical implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18:613-629. doi: 10.1038/s41575-021-00449-x.

21. Yonezawa H., Osaki T., Hojo F., Kamiya S. Effect of Helicobacter pylori biofilm formation on susceptibility to amoxicillin, metronidazole and clarithromycin. Microb Pathog. 2019;132:100-108. doi: 10.1016/j.micpath.2019.04.030.

22. Bell N.J., Burget D., Howden C.W., Wilkinson J., Hunt R.H. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion. 1992;51 Suppl 1:59-67. doi: 10.1159/000200917.

23. Fuchs K.H., DeMeester T.R., Hinder R.A., Stein H.J., Barlow A.P., Gupta N.C.Computerized identification of pathologic duodenogastric reflux using 24-hour gastric pH monitoring. Ann Surg. 1991 Jan;213(1):13-20. doi: 10.1097/00000658-199101000-00003.

24. Serebrova S. Yu., Prokofiev A.B., Krasnykh L.M. et al. [A method for model-discriminatory assessment of pharmaceutical equivalence of enteric-coated drugs]. Patent for invention RU 2629397 C, August 29, 2017. Application No. 2016103778 dated February 5, 2016. (in Russ.)@@ Сереброва С.Ю., Прокофьев А.Б., Красных Л.М. и др. Способ модельно-дискриминационной оценки фармацевтической эквивалентности лекарственных средств, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Патент на изобретение RU 2629397 C, 29.08.2017. Заявка № 2016103778 от 05.02.2016.

25. Serebrova S. Yu., Kurguzova D.O., Krasnykh L.M., Vasilenko G.F. et al. Kinetics of omeprazole release from enteric dosage forms of different manufacturers. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2024;57(10):1647-1654. doi: 10.1007/s11094-024-03060-x.

26. Manani R.O., Abuga K.O., Chepkwony H.K. Pharmaceutical Equivalence of Clarithromycin Oral Dosage Forms Marketed in Nairobi County, Kenya. Sci Pharm. 2017 Apr 26;85(2):20. doi: 10.3390/scipharm85020020.

27. Serebrova S., Kurguzova D., Krasnykh L., Vasilenko G., Drozdov V., Lazareva N. et al. Potential factors of Helicobacter pylori resistance to clarithromycin. Drug Metab Pers Ther. 2022;37(4):383-391. doi: 10.1515/dmpt-2021-0193.

28. Yurenev G.L. et al. Evaluation of the efficacy and safety of the hybrid scheme for eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Ter Arkh. CJSC Consilium Medicum. 2018;90(8):33-39. (in Russ.) doi: 10.26442/terarkh201890833-39.

29. Bordin D.S. et al. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection (Hp-EuReg): N analysis of 2360 patients receiving first-line therapy in Russia. Ter Arkh. CJSC Consilium Medicum. 2018;90(2):35-42. (in Russ.) doi: 10.26442/terarkh201890235-42.

30. Bordin D.S. et al. European registry Helicobacter pylori (Hp-EuReg): How has clinical practice changed in Russia from 2013 to 2018 years. Ter Arkh. Consilium Medikum. 2019;91(2):16-24. (in Russ.)

31. Bordin D.S. et al. European registry on Helicobacter pylori management (Hp-EuReg) as a tool to evaluate and improve clinical practice in Moscow. Ter Arkh. Consilium Medikum. 2020;92(2):12-18. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2020.02.000567.

32. Andreev D.N., Maev I.V., Kucheryavyy Y.A. Helicobacter pylori resistance in the Russian federation: A meta-analysis of studies over the past 10 years. Ter Arkh. Consilium Medikum. 2020;92(11):24-30. (in Russ.)

33. Abdulkhakov S.R. et al. European Registry on the management of Helicobacter pylori infection: Features of diagnosis and treatment in Kazan. Ter Arkh. Consilium Medikum. 2020;92(8):52-59. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2020.08.000758.

34. Maev I.V. et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori in the European part of the Russian Federation: First results. Ter Arkh. Consilium Medikum. 2020;92(8):24-28. (in Russ.) doi: 10.26442/00403660.2020.08.000761.