Хронический атрофический гастрит: молекулярный патогенез и терапевтические мишени

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) - одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, характеризующееся уменьшением толщины слизистой оболочки желудка, уменьшением числа желудочных желез и умеренным воспалением. Этиология ХАГ связана с неблагоприятным воздействием двух основных факторов - хеликобактерной инфекции и аутоиммунной агрессии. Ведущая инициальная роль в повреждении слизистой оболочки желудка, приводящем в дальнейшем к долговременным последствиям в виде атрофии, принадлежит H. pylori. По мере прогрессирования атрофического гастрита в просвете желудка появляются другие бактериальные виды (Fusobacterium nucleatum, Streptococcus anginosus), которые могут вызывать дополнительное повреждение и/или провоцировать канцерогенез. Повреждение желудочного эпителия сопровождается двумя вариантами ответа - поверхностным и гландулярным. В контексте патогенеза ХАГ большое значение имеет гландулярный ответ, характеризующийся медленным развитием и изменением структуры фундальных желез. Наиболее чувствительными к повреждению являются обкладочные клетки, гибель которых может осуществляться путем апоптоза, аутофагии, пироптоза и ферроптоза. Гибель обкладочных клеток запускает палигеноз - процесс ступенчатого превращения главных клеток в метапластические SPEM-клетки, которые на завершающем этапе вследствие активации mTOR пути приобретают способность к делению, а повторные циклы их де/редифференцировки способствуют накоплению онкогенных мутаций. При продолжающемся воздействии неблагоприятных факторов атрофия слизистой оболочки желудка переходит в следующий этап каскада Корреа - пилорическую метаплазию, затем в кишечную метаплазию и дисплазию. Современные методы исследования, включая секвенирование отдельных клеток, молекулярную визуализацию, использование органоидов позволяют идентифицировать основные молекулярные мишени, ответственные за регенеративные процессы в слизистой оболочке желудка. Стимуляция этих механизмов в ближайшее время может стать основой для патогенетического лечения ХАГ, направленного не только на устранение главных этиологических факторов и прекращение воспаления, но и регенерацию желудочных желез и восстановление секреторной функции.

хронический атрофический гастрит, Helicobacter pylori, аутоиммунный гастрит, атрофия, пилорическая метаплазия, кишечная метаплазия, репаративная регенерация, палигеноз

1. Drapkina O.M., Kashin S.V., Kuvaev R.O. et al. Modern algorithm of diagnostics and management of patients with chronic atrophic gastritis and intestinal metaplasia of the stomach.Russian Journal of Preventive Medicine. 2023;26(1):7-10. (In Russ.) doi: 10.17116/profmed2023260117.@@ Драпкина О.М., Кашин С.В., Куваев Р.О. и др. Современный алгоритм диагностики и ведения пациентов с хроническим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией желудка. Профилактическая медицина. 2023;26(1):7-10. doi: 10.17116/profmed2023260117.

2. Yin Y., Liang H., Wei N., Zheng Z. Prevalence of chronic atrophic gastritis worldwide from 2010 to 2020: an updated systematic review and meta-analysis. Annals of Palliative Medicine. 2022;11(12):3697-3703. doi: 10.21037/apm-21-1464.

3. Vannella L., Lahner E., Osborn J. et al. Risk factors for progression to gastric neoplastic lesions in patients with atrophic gastritis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2010;31(9):1042-1050. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04268.x.

4. Kuang W., Xu J., Xu F. et al. Current study of pathogenetic mechanisms and therapeutics of chronic atrophic gastritis: a comprehensive review. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2024;12: 1513426. doi: 10.3389/fcell.2024.1513426.

5. Duan Y., Xu Y., Dou Y., Xu D. Helicobacter pylori and gastric cancer: mechanisms and new perspectives. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18: 10. doi: 10.1186/s13045-024-01654-2.

6. Sharndama H.C., Mba I.E. Helicobacter pylori: an up-to-date overview on the virulence and pathogenesis mechanisms. Brazilian Journal of Microbiology. 2022;53(1):33-50. doi: 10.1007/s42770-021-00675-0.

7. Baj J., Forma A., Sitarz M. et al. Helicobacter pylori Virulence Factors-Mechanisms of Bacterial Pathogenicity in the Gastric Microenvironment. Cells. 2020;10(1): 27. doi: 10.3390/cells10010027.

8. Nishioka M., Takeuchi H., Con S.A. et al. The mechanical binding strengths of Helicobacter pylori BabA and SabA adhesins using an adhesion binding assay-ELISA, and its clinical relevance in Japan. Microbiology and Immunology. 2010;54(8):442-451. doi: 10.1111/j.1348-0421.2010.00237.x.

9. Montecucco C., Rappuoli R. Living dangerously: how Helicobacter pylori survives in the human stomach. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2001;2(6):457-466. doi: 10.1038/35073084.

10. Wang H., Zhao M., Shi F. et al. A review of signal pathway induced by virulent protein CagA of Helicobacter pylori. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2023;13: 1062803. doi: 10.3389/fcimb.2023.1062803.

11. Tang L., Tang B., Lei Y. et al. Helicobacter pylori-Induced Heparanase Promotes H. pylori Colonization and Gastritis. Frontiers in Immunology. 2021;12: 675747. doi: 10.3389/fimmu.2021.675747.

12. Wei Y.F., Xie S.A., Zhang S.T. Current research on the interaction between Helicobacter pylori and macrophages. Molecular Biology Reports. 2024;51(1): 497. doi: 10.1007/s11033-024-09395-8.

13. El-Zimaity H.M. Gastric atrophy, diagnosing and staging. World Journal of Gastroenterology. 2006;12(36):5757-5762. doi: 10.3748/wjg.v12.i36.5757.

14. Jiang Y., Meng F., Liu Y. et al. Does Helicobacter pylori infection affect the structure of bacteria in the gastric mucosa and fluid in patients with chronic antral gastritis? The Journal of General and Applied Microbiology. 2021;67(5):179-185. doi: 10.2323/jgam.2020.08.005.

15. Kato M., Asaka M. Recent knowledge of the relationship between Helicobacter pylori and gastric cancer and recent progress of gastroendoscopic diagnosis and treatment for gastric cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2010;40(9):828-837. doi: 10.1093/jjco/hyq119.

16. Sáenz J.B., Mills J.C. Acid and the basis for cellular plasticity and reprogramming in gastric repair and cancer. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2018;15(5):257-273. doi: 10.1038/nrgastro.2018.5.

17. Kiryukhin A.P., Tertychnyy A.S., Pavlov P.V. et al. Autoimmune Gastritis: Focus on Endoscopic and Morphological Characteristics.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2024;34(1):58-69. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2024-34-1-58-69.@@ Кирюхин А.П., Тертычный А.С., Павлов П.В. и др. Аутоиммунный гастрит: в фокусе эндоскопические и морфологические характеристики. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(1):58-69. doi: 10.22416/1382-4376-2024-34-1-58-69.

18. Lenti M.V., Rugge M., Lahner E. et al. Autoimmune gastritis. Nature Reviews Disease Primers. 2020;6(1): 56. doi: 10.1038/s41572-020-0187-8.

19. Lenti M.V., Facciotti F., Miceli E. et al. Mucosal Overexpression of Thymic Stromal Lymphopoietin and Proinflammatory Cytokines in Patients with Autoimmune Atrophic Gastritis. Clinical and Translational Gastroenterology. 2022;13(7): e00510. doi: 10.14309/ctg.0000000000000510.

20. Massironi S., Gallo C., Elvevi A. et al. Incidence and prevalence of gastric neuroendocrine tumors in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2023;15(8):1451-1460. doi: 10.4251/wjgo.v15.i8.1451.

21. Oldani A., Cormont M., Hofman V. et al. Helicobacter pylori counteracts the apoptotic action of its VacA toxin by injecting the CagA protein into gastric epithelial cells. PLOS Pathogens. 2009;5(10): e1000603. doi: 10.1371/journal.ppat.1000603.

22. Gonciarz W., Krupa A., Hinc K. et al. The effect of Helicobacter pylori infection and different H. pylori components on the proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells and fibroblasts. PLoS One. 2019;14(8): e0220636. doi: 10.1371/journal.pone.0220636.

23. Chang W., Bai J., Tian S. et al. Autophagy protects gastric mucosal epithelial cells from ethanol-induced oxidative damage via mTOR signaling pathway. Experimental Biology and Medicine. 2017;242(10):1025-1033. doi: 10.1177/1535370216686221.

24. Zhang X., Li C., Chen D. et al. H. pylori CagA activates the NLRP3 inflammasome to promote gastric cancer cell migration and invasion. Inflammation Research. 2022;71(1):141-155. doi: 10.1007/s00011-021-01522-6.

25. Liu D., Peng J., Xie J., Xie Y.Comprehensive analysis of the function of helicobacter-associated ferroptosis gene YWHAE in gastric cancer through multi-omics integration, molecular docking, and machine learning. Apoptosis. 2024;29(3-4):439-456. doi: 10.1007/s10495-023-01916-3.

26. Goldenring J.R. Pyloric metaplasia, pseudopyloric metaplasia, ulcer-associated cell lineage and spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia: reparative lineages in the gastrointestinal mucosa. The Journal of Pathology. 2018;245(2):132-137. doi: 10.1002/path.5066.

27. Goldenring J.R., Mills J.C. Cellular Plasticity, Reprogramming, and Regeneration: Metaplasia in the Stomach and Beyond. Gastroenterology. 2022;162(2):415-430. doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.036.

28. Petersen C.P., Meyer A.R., De Salvo C. et al. A signalling cascade of IL-33 to IL-13 regulates metaplasia in the mouse stomach. Gut. 2018;67(5):805-817. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312779.

29. Wang Y.K., Zhou J.L., Meng N.L. et al. How Does Helicobacter pylori Infection Cause Gastric Mucosal Atrophy. Infection and Drug Resistance. 2022;15:3619-3629. doi: 10.2147/IDR.S355981.

30. Burclaff J., Osaki L.H., Liu D. et al. Targeted Apoptosis of Parietal Cells Is Insufficient to Induce Metaplasia in Stomach. Gastroenterology. 2017;152(4):762-766.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.001.

31. Messal H.A., Cremona C.A., Lan L., Behrens A. Paligenosis: prepare to regenerate! The EMBO Journal. 2018;37(7): e99206. doi: 10.15252/embj.201899206.

32. Meyer A.R., Goldenring J.R. Injury, repair, inflammation and metaplasia in the stomach. The Journal of Physiology. 2018;596(17):3861-3867. doi: 10.1113/JP275512.

33. Correa P., Piazuelo M.B. The gastric precancerous cascade. Journal of Digestive Diseases. 2012;13(1):2-9. doi: 10.1111/j.1751-2980.2011.00550.x.

34. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001;357(9255):539-545. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04046-0.

35. He J., Hu W., Ouyang Q. et al. Helicobacter pylori infection induces stem cell-like properties in Correa cascade of gastric cancer. Cancer Letters. 2022;542: 215764. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215764.

36. Zuo W., Yang H., Li N. et al. Helicobacter pylori infection activates Wnt/β-catenin pathway to promote the occurrence of gastritis by upregulating ASCL1 and AQP5. Cell Death Discovery. 2022;8(1): 257. doi: 10.1038/s41420-022-01026-0.

37. Xu Y., Song S., Wang Z., Ajani J.A. The role of hedgehog signaling in gastric cancer: molecular mechanisms, clinical potential, and perspective. Cell Communication and Signaling. 2019;17(1): 157. doi: 10.1186/s12964-019-0479-3.

38. Camilo V., Barros R., Sousa S. et al. Helicobacter pylori and the BMP pathway regulate CDX2 and SOX2 expression in gastric cells. Carcinogenesis. 2012;33(10):1985-1992. doi: 10.1093/carcin/bgs233.

39. Mendes-Rocha M., Pereira-Marques J., Ferreira R.M., Figueiredo C. Gastric Cancer: The Microbiome Beyond Helicobacter pylori. In: Backert, S. (eds) Helicobacter pylori and Gastric Cancer. Current Topics in Microbiology and Immunology. Springer, Cham. 2023;444:157-184. doi: 10.1007/978-3-031-47331-9_6.

40. Guo F., Li L., Li L. Streptococcus anginosus: A new pathogen of superficial gastritis, atrophic gastritis and gastric cancer. Biomolecules and Biomedicine. 2024;24(5):1040-1043. doi: 10.17305/bb.2024.10705.

41. Jove A., Lin C., Hwang J.H. et al. Serum Gastrin Levels Are Associated with Prevalent Neuroendocrine Tumors in Autoimmune Metaplastic Atrophic Gastritis. The American Journal of Gastroenterology. 2024. doi: 10.14309/ajg.0000000000003235.

42. Tong Q.Y., Pang M.J., Hu X.H. et al. Gastric intestinal metaplasia: progress and remaining challenges. Journal of Gastroenterology. 2024;59(4):285-301. doi: 10.1007/s00535-023-02073-9.

43. Wang F., Scoville D., He X.C. et al. Isolation and characterization of intestinal stem cells based on surface marker combinations and colony-formation assay. Gastroenterology. 2013;145(2):383-395.e1-21. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.050.

44. Yanger K., Knigin D., Zong Y. et al. Adult hepatocytes are generated by self-duplication rather than stem cell differentiation. Cell Stem Cell. 2014;15(3):340-349. doi: 10.1016/j.stem.2014.06.003.

45. Tao X., Chen Q., Li N. et al. Serotonin-RhoA/ROCK axis promotes acinar-to-ductal metaplasia in caerulein-induced chronic pancreatitis. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020;125: 109999. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109999.

46. Brown J.W., Cho C.J., Mills J.C. Paligenosis: Cellular Remodeling During Tissue Repair. Annual Review of Physiology. 2022;84:461-483. doi: 10.1146/annurev-physiol-061121-035954.

47. Adkins-Threats M., Mills J.C. Cell plasticity in regeneration in the stomach and beyond. Current Opinion in Genetics & Development. 2022;75: 101948. doi: 10.1016/j.gde.2022.101948.

48. Hoffmann W. Self-renewal of the gastric epithelium from stem and progenitor cells. Frontiers in Bioscience-Scholar. 2013;5(2):720-731. doi: 10.2741/s402.

49. Han S., Fink J., Jörg D.J. et al. Defining the Identity and Dynamics of Adult Gastric Isthmus Stem Cells. Cell Stem Cell. 2019;25(3):342-356.e7. doi: 10.1016/j.stem.2019.07.008.

50. Yang H., Zhou X., Hu B. The ‘reversibility’ of chronic atrophic gastritis after the eradication of Helicobacter pylori. Postgraduate Medicine. 2022;134(5):474-479. doi: 10.1080/00325481.2022.2063604.

51. Liang Y., Yang Y., Nong R. et al. Do atrophic gastritis and intestinal metaplasia reverse after Helicobacter pylori eradication? Helicobacter. 2024;29(1): e13042. doi: 10.1111/hel.13042.

52. Baryshnikova N.V., Uspenskiy Y.P., Fominykh Y.A. et al. Endoscopic and morphometric analysis of the reduction of acute inflammatory process in the gastric mucosa after therapy with Regasthym Gastro. Terapevticheskii Arkhiv. 2023;95(4):322-326. (In Russ.) doi: 10.26442/00403660.2023.04.202147.@@ Барышникова Н.В., Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. и др. Эндоскопический и морфометрический анализ редукции острого воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка на фоне терапии препаратом Регастим Гастро. Терапевтический архив. 2023;95(4):322-326. doi: 10.26442/00403660.2023.04.202147.

53. San Gabriel A.M., Maekawa T., Uneyama H. et al. mGluR1 in the fundic glands of rat stomach. FEBS Letters. 2007;581(6):1119-1123. doi: 10.1016/j.febslet.2007.02.016.

54. Ledonne A., Mercuri N.B. Insights on the Functional Interaction between Group 1 Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRI) and ErbB Receptors.International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(21): 7913. doi: 10.3390/ijms21217913.

55. Baryshnikova N.V., Uspensky Yu.P., Fominykh Yu.A. et al. Repair stimulator alpha-glutamyl-tryptophan in the complex therapy of chronic atrophic gastritis: results of histological examination.Russian Journal of Archive of Pathology. 2023;85(3):54-63. (In Russ.) doi: 10.17116/patol20238503154.@@ Барышникова Н.В., Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А. и др. Стимулятор репарации альфа-глутамил-триптофан в комплексной терапии хронического атрофического гастрита: результаты гистологического исследования. Архив патологии. 2023;85(3):54-63. doi: 10.17116/patol20238503154.

56. Uspenskiy Yu.P., Baryshnikova N.V., Fominykh Yu.A., Shekhtman A.V. Efficacy of alpha-glutamyl-tryptophan in the treatment of chronic atrophic gastritis: case series.Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2024;13(4):121-128. (In Russ.) doi: 10.17116/dokgastro202413041121.@@ Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Фоминых Ю.А., Шехтман А.В. Эффективность альфа-глутамил-триптофана в лечении хронического атрофического гастрита на клинических примерах. Доказательная гастроэнтерология. 2024;13(4):121-128. doi: 10.17116/dokgastro202413041121.