Ферритин как биомаркер полиорганной патологии: противовоспалительные и антиоксидантные пептиды стандартизированного гидролизата плаценты человека

Ферритин, несмотря на своё название, не является исключительно биомаркёром гомеостаза железа. Например, ферритин - биомаркёр воспаления, сопровождающего патологические изменения в различных тканях и органах. Поэтому, для оценки состояния гомеостаза железа уровень ферритина может использоваться только в сочетании с другими показателями анализа крови (гемоглобином, трансферрином, железом, гепцидином и др). Результаты систематизации массива 34266 публикаций по ферритину методами топологической теории анализа данных показали, что, в зависимости от патологии, уровни ферритина в сыворотке крови могут изменяться на 4 порядка: от 10-20 нг/мл для железодефицитной анемии до 100000 нг/мл в отдельных случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для каждой из патологий характерны особенные диапазоны диагностических значений уровней ферритина. В частности, в модели полиорганной патологии (поражения печени, почек, головного мозга и миокарда с перегрузкой железом) уровни ферритина возрастали на +53±12 нг/мл (до 254 нг/мл, P<0.0001) с пороговым значением для гиперферритинемии всего лишь 229 нг/мл. В то же время, для лейкозов, переливаний крови, COVID-19 и других вирусных инфекций пороговые значения ферритина составляют 500-1000 нг/мл, а для синдрома активации макрофагов, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и нарушений свертывания крови - 1000-6000 нг/мл. Стандартизированный гидролизат плаценты человека может устранять гиперферритинемию, тормозить развитие гемосидероза различных тканей и противодействовать развитию полиорганной патологии.

гемосидероз, гиперферритинемия, диагностические биомаркеры, стеатогепатит, Лаеннек

1. Wang W., Knovich M. A., Coffman L. G., Torti F. M., Torti S. V. Serum ferritin: Past, present and future. Biochim Biophys Acta. 2010 Aug;1800(8):760-9. doi: 10.1016/j.bbagen.2010.03.011.

2. Slaats J., Ten Oever J., van de Veerdonk F. L., Netea M. G. IL-1β/IL-6/CRP and IL-18/ferritin: Distinct Inflammatory Programs in Infections. PLoSPathog. 2016 Dec 15;12(12): e1005973. doi: 10.1371/journal.ppat.1005973.

3. Torshin I. Yu., Gromova O. A. (ed. Chuchalin A. G.) Micronutrients against coronaviruses. Yesterday, today, tomorrow. GEOTAR-Media, 2023, 448 p. ISBN 978-5-9704-7786-1.@@ Торшин И. Ю., Громова О. А. (ред. Чучалин А. Г.) Микронутриенты против коронавирусов. Вчера, сегодня, завтра. ГЭОТАР-Медиа, 2023, 448 с. ISBN 978-5-9704-7786-1.

4. Kryger M. H., Otake K., Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia in adolescents and teenagers. Sleep Med. 2002 Mar;3(2):127-32. doi: 10.1016/s1389-9457(01)00160-5.

5. Gromova O. A., Torshin I. Iu., Chuchalin A. G. Ferritin as a biomarker of aging: geroprotective peptides of standardized human placental hydrolysate: A review. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.) 2024;96(8):76-85. doi: 10.26442/00403660.2024.08.202811.@@ Громова О. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г. Ферритин как биомаркер старения: геропротекторные пептиды стандартизированного гидролизата плаценты человека. Терапевтический архив. 2024;96(8):76-85. doi: 10.26442/00403660.2024.08.202811.

6. Simsek Yurt N., Ocak M. Ferritin/lymphocyte percentage ratio to predict the severity and mortality of COVID-19. Malawi Med J. 2023 Sep;35(3):183-189. doi: 10.4314/mmj.v35i3.8.

7. Mehta P., Samanta R. J., Wick K. et al. Elevated ferritin, mediated by IL-18 is associated with systemic inflammation and mortality in acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax. 2024 Feb 15;79(3):227-235. doi: 10.1136/thorax-2023-220292.

8. Deng F., Zhang L., Lyu L. et al. Increased levels of ferritin on admission predicts intensive care unit mortality in patients with COVID-19. Med Clin (Engl Ed). 2021 Apr 9;156(7):324-331. doi: 10.1016/j.medcle.2020.11.015.

9. Torshin I. Y. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognit. Image Anal. 2023;23:319-327. doi: 10.1134/S1054661813020156.

10. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the theoretical basis of the metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2015; 25 (4): 577-587. doi: 10.1134/S1054661815040252.

11. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Stakhovskaya L. V. et al. Analysis of 19.9 million publications from the PubMed/MEDLINE database using artificial intelligence methods: approaches to the generalizations of accumulated data and the phenomenon of “fake news. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(2):146-163. (In Russ.) doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021.@@ Торшин И. Ю., Громова О. А., Стаховская Л. В. и др. Анализ 19,9 млн публикаций базы данных PubMed/MEDLINE методами искусственного интеллекта: подходы к обобщению накопленных данных и феномен “fake news”. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(2):146-163. doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.021.

12. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2019; 29 (4): 654-667. doi: 10.1134/S1054661819040175.

13. Yu D., Huo J., Xie L., Wang L. [Meta-analysis of studies on cut-off value of serum ferritin for identifying iron deficiency]. Wei Sheng Yan Jiu. 2013 Mar;42(2):228-35. PMID:23654098.

14. Thurnham D. I., McCabe L.D., Haldar S., Wieringa F. T., Northrop-Clewes C.A., McCabe G. P. Adjusting plasma ferritin concentrations to remove the effects of subclinical inflammation in the assessment of iron deficiency: a meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2010 Sep;92(3):546-55. doi: 10.3945/ajcn.2010.29284.

15. Parkash O., Akram M. Hereditary Hemochromatosis. J Coll Physicians Surg Pak. 2015 Sep;25(9):644-7. PMID: 26374358.

16. Tony S., Daar S., Elshinawy M., Al-Zadjaly S., Al-Khabori M., Wali Y. T2* MRI in regularly transfused children with thalassemia intermedia: serum ferritin does not reflect liver iron stores. Pediatr Hematol Oncol. 2012 Sep;29(6):579-84. doi: 10.3109/08880018.2012.708891.

17. Mantovani L. F., Santos F. P.S., Perini G. F. et al. Hepatic and cardiac and iron overload detected by T2* magnetic resonance (MRI) in patients with myelodisplastic syndrome: A cross-sectional study. Leuk Res. 2019 Jan;76:53-57. doi: 10.1016/j.leukres.2018.12.001.

18. Silvilairat S., Charoenkwan P., Saekho S., Tantiworawit A., Phrommintikul A., Srichairatanakool S., Chattipakorn N. Heart Rate Variability for Early Detection of Cardiac Iron Deposition in Patients with Transfusion-Dependent Thalassemia. PLoS One. 2016 Oct 13;11(10): e0164300. doi: 10.1371/journal.pone.0164300.

19. Nazarenko O. A., Gromova O. A., Grishina T. R. et al. Correction by Laennec of chronic iron overload liver, kidneys and brain. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;(2):39-44. (In Russ.)@@ Назаренко О. А., Громова О. А., Гришина Т. Р., Торшин И. Ю., Демидов В. И., Томилова И. К., Алексахина Е. Л., Гоголева И. В. Коррекция Лаеннеком хронической перегрузки железом печени, почек и головного мозга. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2017;(2):39-44.

20. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Bogacheva T. E. Systematic analysis of the relationship between non-alcoholic fatty liver disease and tissue iron overload: promising areas for the use of polypeptide therapy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;(10):139-152. (In Russ.) doi: 110.31146/1682-8658-ecg-218-10-139-152.@@ Торшин И. Ю., Громова О. А., Богачева Т. Е. Систематический анализ взаимосвязей между неалкогольной жировой болезнью печени и перегрузкой тканей железом: перспективные направления применения полипептидной терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;(10):139-152. doi: 110.31146/1682-8658-ecg-218-10-139-152.

21. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Maksimov V. A., Chuchalin A. G., Zgoda V. G., Gromov А. N., Tikhonova O. V. Peptides contained in the composition of Laennec that contribute to the treatment of hyperferritinemia and iron overload disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020;13(4):413-425. (In Russ.) doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070.@@ Громова О. А., Торшин И. Ю., Максимов В. А., Чучалин А. Г., Згода В. Г., Громов А. Н., Тихонова О. В. Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(4):413-425. doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070.

22. Torshin I. Yu., Zgoda V. G., Gromova O. A., Baranov I. I., Demidov V. I., Nazarenko O. A., Sotnikova N. Yu., Karimova I. M. Analysis of the light peptide fraction of Laennec by proteomic methods. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2016;(4):31-42. (In Russ.)@@ Торшин И. Ю., Згода В. Г., Громова О. А., Баранов И. И., Демидов В. И., Назаренко О. А., Сотникова Н. Ю., Каримова И. М. Анализ лёгкой пептидной фракции Лаеннека методами современной протеомики. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2016;(4):31-42.

23. Kyriazopoulou E., Leventogiannis K., Norrby-Teglund A. et al. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Med. 2017 Sep 18;15(1):172. doi: 10.1186/s12916-017-0930-5.

24. Di Benedetto P., Cipriani P., Iacono D. et al. Ferritin and C-reactive protein are predictive biomarkers of mortality and macrophage activation syndrome in adult onset Still’s disease. Analysis of the multicentre Gruppo Italiano di Ricerca in Reumatologia Clinica e Sperimentale (GIRRCS) cohort. PLoS One. 2020 Jul 9;15(7): e0235326. doi: 10.1371/journal.pone.0235326.

25. Ke Y., Lv C., Xuan W., Wu J., Da Z., Wei H., Zhang M., Tan W. Clinical analysis of macrophage activation syndrome in adult rheumatic disease: A multicenter retrospective study.Int J Rheum Dis. 2020 Nov;23(11):1488-1496. doi: 10.1111/1756-185X.13955.

26. Esteban Y. M., de Jong J. L.O., Tesher M. S. An Overview of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Ann. 2017 Aug 1;46(8): e309-e313. doi: 10.3928/19382359-20170717-01.

27. Basu S., Maji B., Barman S., Ghosh A. Hyperferritinemia in Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Single Institution Experience in Pediatric Patients. Indian J Clin Biochem. 2018 Jan;33(1):108-112. doi: 10.1007/s12291-017-0655-4.

28. Saeed H., Woods R. R., Lester J., Herzig R., Gul Z., Monohan G. Evaluating the optimal serum ferritin level to identify hemophagocytic lymphohistiocytosis in the critical care setting.Int J Hematol. 2015 Aug;102(2):195-9. doi: 10.1007/s12185-015-1813-1.

29. Naymagon L., Tremblay D., Mascarenhas J. Reevaluating the role of ferritin in the diagnosis of adult secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Haematol. 2020 Apr;104(4):344-351. doi: 10.1111/ejh.13391.

30. Torshin I. Yu., Bogacheva T. E., Gromova O. A. Placenta peptides: antibacterial effects. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(4):15-22. (In Russ.) doi: 110.37489/2587-7836-2023-4-15-22.@@ Торшин И. Ю., Богачева Т. Е., Громова О. А. Пептиды плаценты: антибактериальные эффекты. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(4):15-22. doi: 110.37489/2587-7836-2023-4-15-22.

31. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Gromov А. N., Tikhonova O. V. Nephroprotective peptides of Laennec® in the context of pharmacotherapy for nephro-hepato-metabolic disorders. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 16(4):570-586. (in Russ.) doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.215.602.@@ Громова О. А., Торшин И. Ю., Громов А. Н., Тихонова О. В. Нефропротекторные пептиды препарата Лаеннек® в контексте фармакотерапии нефрогепатометаболических нарушений. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16(4):570-586. doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.215.602.

32. Bozkurt F. T., Tercan M., Patmano G., Bingol Tanrıverdi T., Demir H. A., Yurekli U. F. Can Ferritin Levels Predict the Severity of Illness in Patients With COVID-19? Cureus. 2021 Jan 21;13(1): e12832. doi: 10.7759/cureus.12832.

33. Taneri P. E., Gómez-Ochoa S.A., Llanaj E. et al. Anemia and iron metabolism in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2020 Aug;35(8):763-773. doi: 10.1007/s10654-020-00678-5.

34. Maksimov V. A., Torshin I. Yu., Chuchalin A. G., Tkacheva O. N., Strazhesko I. D., Gromova O. A. The effectiveness and safety of a polypeptide drug (Laennec) for the treatment of COVID-19. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;(6):55-63. (In Russ.) doi: 110.31146/1682-8658-ecg-178-6-55-63.@@ Максимов В. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г., Лазебник Л. Б., Ткачева О. Н., Стражеско И. Д., Громова О. А. Эффективность и безопасность полипептидного препарата (Лаеннек) в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;178(6): 55-63. doi: 110.31146/1682-8658-ecg-178-6-55-63.

35. Torshin I. Yu., Gromova O. A., Dibrova E. A., Gromov A. N., Nazarenko O. A. Peptides in the composition of the drug Laennec, potentiating its antiviral effects in the treatment of atopic dermatitis of herpes infection.Russian Allergology Journal. 2018.Vol. 15. No. 1-1, pp. 82-90. (In Russ.)@@ Торшин И. Ю., Громова О. А., Диброва Е. А., Громов А. Н., Назаренко О. А. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции. Российский аллергологический журнал. 2018. Т. 15. № 1-1. С. 82-90.

36. Torshin I. Yu., Gromova O. A. Worldwide experience of the therapeutic use of the human placental hydrolytes. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;170(10): 79-89. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658- ecg-170-10-79-89.@@ Торшин И. Ю., Громова О. А. Мировой опыт использования гидролизатов плаценты человека в терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;170(10): 79-89. doi: 10.31146/1682-8658- ecg-170-10-79-89.

37. Kowdley K. V., Belt P., Wilson L. A., Yeh M. M., Neuschwander-Tetri B.A., Chalasani N., Sanyal A. J., Nelson J. E. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012 Jan;55(1):77-85. doi: 10.1002/hep.24706.

38. Licata A., Nebbia M. E., Cabibbo G. et al. Hyperferritinemia is a risk factor for steatosis in chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2009 May 7;15(17):2132-8. doi: 10.3748/wjg.15.2132.

39. Gromova O. A., Torshin I. Yu., Zgoda V. G., Tikhonova O. V. Hepatoprotective peptides of the drug Laennec. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;203(7): 21-30. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-21-30.@@ Громова О. А., Торшин И. Ю., Тихонова О. В., Згода В. Г. Гепатопротекторные пептиды препарата Лаеннек. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;203(7): 21-30. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-21-30.

40. Suárez-Ortegón M.F., Ensaldo-Carrasco E., Shi T., McLachlan S., Fernández-Real J.M., Wild S. H. Ferritin, metabolic syndrome and its components: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2018 Aug;275:97-106. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.05.043.

41. Silvestre O. M., Gonçalves A., Nadruz W. Jr., Claggett B. et al. Ferritin levels and risk of heart failure-the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Eur J Heart Fail. 2017 Mar;19(3):340-347. doi: 10.1002/ejhf.701.

42. Recalcati S., Taramelli D., Conte D., Cairo G. Nitric oxide-mediated induction of ferritin synthesis in J774 macrophages by inflammatory cytokines: role of selective iron regulatory protein-2 downregulation. Blood. 1998 Feb 1;91(3):1059-66. PMID: 9446669.

43. Torshin I. Yu., Gromova О. А., Zgoda V. G., Chuchalin А. G., Maksimov V. А., Tikhonova О. V. Peptides of Laennec® preparation that contribute to the elimination of endotheliopathy. FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2021;14(4):468-479. (In Russ.) doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.114.@@ Торшин И. Ю., Громова О. А., Згода В. Г., Чучалин А. Г., Максимов В. А., Тихонова О. В. Пептиды в составе препарата Лаеннек®, способствующие устранению эндотелиопатии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021;14(4):468-479. doi: 110.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.114.

44. Zhang M., Li W., Wang T., Zhang Q. Association Between Baseline Serum Ferritin and Short-term Outcome of Intracerebral Hemorrhage: A Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 Jul;28(7):1799-1805. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.03.037.

45. Hu X., Yang Y., Su J., Yao C. Meta-analysis of the relationship between amyotrophic lateral sclerosis and susceptibility to serum ferritin level elevation. Neurosciences (Riyadh). 2016 Apr;21(2):120-5. doi: 10.17712/nsj.2016.2.20150482.

46. Kaleda MI, Fedorov ES. Significance of hyperferritinemia as a diagnostic and prognostic biomarker. Sovremennaya Revmatologiya= Modern Rheumatology Journal. 2022;16(2):74-80. doi: 10.14412/1996-7012-2022-2-74-80.@@ Каледа МИ, Федоров ЕС. Значение гиперферритинемии как диагностического и прогностического биомаркера. Современная ревматология. 2022;16(2):74-80. doi: 10.14412/1996-7012-2022-2-74-80