Аспекты диагностики эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей: что должен знать детский врач?

Актуальность. Ранняя диагностика опухолей ЦНС у детей имеет важное значение в отношении прогноза по заболеванию, а также отдаленных исходов лечения, определяющих последующее качество жизни. Преобладание эмбриональных опухолей (ЭО) в раннем детском возрасте, в наибольшей степени, актуализирует проблему своевременной верификации диагноза. К факторам, способствующим удлинению сроков диагностики у представленной когорты пациентов, относятся невозможность адекватной вербализации жалоб маленькими детьми, широкий спектр клинических проявлений, в том числе неспецифических, относительно невысокая встречаемость ЭО в популяции и низкий уровень онкологической настороженности специалистов. Это определяет необходимость более внимательной оценки клинической картины и ассоциированных симптомов заболевания врачами всех специальностей и, особенно специалистами первичного звена здравоохранения. Цель исследования. Анализ клинических симптомов в дебюте заболевания у детей с ЭО ЦНС с целью определения их ассоциаций с характеристиками опухолевого процесса (локализация, нозология) и особенностями пациента. Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ данных 124 пациентов детского возраста с ЭО ЦНС, которые получали лечение в период с 2010 по 2023 год в отделениях детской онкологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» и ГБУЗ «СПб КНпЦСВМП(о) им. Н. П. Напалкова». Анализируемыми параметрами были возраст появления первичных жалоб, симптомы болезни на момент манифестации, длительность анамнеза и периода до верификации диагноза, локализация и гистологического тип опухолей. Для статистического анализа применялись точный тест Фишера, модифицированный критерий Пирсона, критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни, а также (для оценки длительности анамнеза) модель Кокса. Результаты. Самым частым вариантом ЭО ЦНС в исследуемой группе была медуллобластома (МБ; 66,1%). Средний возраст пациентов по совокупности нозологий составил 61 месяц, преобладали мальчики (58%). Медиана возраста варьировалась в зависимости от гистологического типа опухоли, при этом максимальная на момент постановки диагноза была у пациентов с медуллобластомой - 72 месяца, наименьшая у детей с атипической тератоидно-рабдоидной опухолью (АТРО) - 9 месяцев. Обе медианы значимо отличаются от медианы (29 месяцев) для совокупности всех остальных опухолей (p = 6.53 ∙ 10^-4 и p = 0.029, соответственно). Наиболее частыми симптомами у пациентов с ЭО были тошнота и рвота (68%), головная боль (50%) и нарушения походки (25,6%). Среди пациентов с ЭО с младшим возрастом ассоциировались такие симптомы, как увеличение окружности головы/выбухание родничка (p = 0.0016) и кривошея (p = 0.0057), а со старшим возрастом - головная боль (p = 1.30 ∙ 10^-9), тошнота и рвота (p = 0.019), диплопия (p = 0.0057), потеря массы тела (p = 0.017) и головокружение (p = 0.013). При этом головная боль выявлялась значимо чаще при медуллобластоме (p = 2.60 ∙ 10^-4) по сравнению с другими ЭО, и значимо реже при АТРО (p = 1.51 ∙ 10^-4), что может быть связано с возрастом пациентов. Выбухание родничка при медуллобластоме, в отличие от других ЭО, не наблюдалось, что также связано с возрастом. Судороги наблюдались при всех случаях нейробластомы ЦНС - значимо чаще (p = 0.034), чем при других ЭО. Наиболее частой локализацией опухолей была задняя черепная ямка (ЗЧЯ) (83,6%). В когорте пациентов с ЭО локализация в ЗЧЯ ассоциировалась с головной болью (p = 0.05, пограничная значимость) и тошнотой/рвотой (p = 0.040), а локализация в теменной области - с судорогами (p = 0.041). У 4 пациентов в когорте имела место бессимптомная манифестация заболевания и диагноз был установлен при плановом обследовании. Отсутствие симптомов ассоциировалось с локализацией вне ЗЧЯ (p = 0.011) и с младшим возрастом (p = 0.053, пограничная значимость). Диагноз устанавливался в достоверно более короткие сроки при наличии у детей таких симптомов как тошнота и рвота (p=0.0017), парезы и параличи (p=0.0059). Заключение. У пациентов с ЭО ЦНС выявляются статистически достоверные взаимосвязи между возрастом, гистологическим типом опухоли, локализацией опухоли и некоторыми симптомами. Тот факт, что симптомы, наиболее часто встречающиеся в исследуемой когорте, не являются строго специфичными для опухолей ЦНС, определяет показания к внимательной оценке соматического и неврологического статуса ребенка и своевременному проведению нейровизуализации у детей при выявлении даже потенциальных симптомов, характерных для опухолей ЦНС.

дети, детская онкология, опухоли центральной нервной системы, симптомы, медуллобластома, АТРО, ранняя диагностика

1. Ostrom Q. T., Cioffi G., Waite K. et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro Oncol. 2021. 23(12 Suppl 2): iii1-iii105. doi: 10.1093/neuonc/noab200.

2. Ostrom Q. T., Price M., Ryan K. et al. CBTRUS Statistical Report: Pediatric Brain Tumor Foundation Childhood and Adolescent Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018. Neuro Oncol. 2022. 24(Suppl 3): iii1-iii38. doi: 10.1093/neuonc/noac161.

3. Kram D. E., Henderson J. J., Baig M. et al. Embryonal Tumors of the Central Nervous System in Children: The Era of Targeted Therapeutics. Bioengineering (Basel). 2018. 5(4). doi: 10.3390/bioengineering5040078.

4. Blessing M. M. and Alexandrescu S. Embryonal Tumors of the Central Nervous System: An Update. Surg Pathol Clin. 2020;13(2): 235-247. doi: 10.1016/j.path.2020.01.003.

5. Shih R. Y. and Koeller K. K. Embryonal Tumors of the Central Nervous System: From the Radiologic Pathology Archives. Radiographics. 2018;38(2):525-541 doi: 10.1148/rg.2018170182.

6. Louis D. N., Perry A., Wesseling P. et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021;23(8):1231-1251. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

7. Goldman R. D., Cheng S., and Cochrane D. D. Improving diagnosis of pediatric central nervous system tumours: aiming for early detection. CMAJ. 2017;189(12): E459-E463. doi: 10.1503/cmaj.160074.

8. Wilne S., Koller K., Collier J. et al. The diagnosis of brain tumours in children: a guideline to assist healthcare professionals in the assessment of children who may have a brain tumour. Arch Dis Child. 2010;95(7):534-9 doi: 10.1136/adc.2009.162057.

9. Medina L. S., Kuntz K. M., Pomeroy S. Children with headache suspected of having a brain tumor: a cost-effectiveness analysis of diagnostic strategies. Pediatrics. 2001 Aug;108 (2):255-63. doi: 10.1542/peds.108.2.255.

10. Trofimova A., Vey B. L., Mullins M. E., Wolf D. S., Kadom N. Imaging of Children With Nontraumatic Headaches. AJR Am J Roentgenol. 2018 Jan; 210(1):8-17. doi: 10.2214/AJR.17.18561.

11. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2023. https://www.R-project.org/

12. Therneau T. M. A Package for Survival Analysis in R. 2023. https://CRAN.R-project.org/package = survival

13. Therneau T. M., Grambsch P. M. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. Springer, New York. 2000. ISBN 0-387-98784-3.

14. Aragon T. J. epitools: Epidemiology Tools. R package version 0.5-10.1. 2020. https://CRAN.R-project.org/package = epitools

15. Cochran W. G. The χ2 Test of Goodness of Fit. Annals of Mathematical Statistics. 1952; 23:315-345. doi: 10.1214/aoms/1177729380.

16. Cochran, W. G. Some Methods for Strengthening the Common χ2 Tests. Biometrics. 1954, 10:417-451. doi: 10.2307/3001616.

17. Campbell I. Chi-squared and Fisher-Irwin tests of two-by-two tables with small sample recommendations. Stat Med. 2007; 26(19): 3661-3675. doi: 10.1002/sim.2832.

18. Cox D. R. Regression Models and Life-Tables. Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Methodological). 1972;34:187-202. doi: 10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x.

19. Kaplan E. L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association. 1958; 53(282): 457-481. doi: 10.1080/01621459.1958.10501452.

20. Muskens I. S., Feng Q., Francis S. S., et al. Pediatric glioma and medulloblastoma risk and population demographics: a Poisson regression analysis. Neurooncol Adv. 2020 Jul 22;2(1): vdaa089. doi: 10.1093/noajnl/vdaa089.

21. Ostrom Q. T., Adel Fahmedeh M., Cote D. J. et al. Risk factors for childhood and adult primary brain tumors. Neuro Oncol. 2021;21 (11): 1357-1375. doi: 10.1093/neuonc/noz123.

22. Woehrer A., Slavc I., Waldhoer T., et al. Incedence of atypical/teratoid rhabdoid tumors in children. ACS J. 2010; 116 (24): 5725-5732. doi: 10.1002/cncr.25540.

23. Nguyen T. M.K., Behnert A., Pietsch T., Vokuhl C., Kratz C. P. Proportion of children with cancer that have an indication for genetic counceling and testing based on the cancer type irrespective of other features. Fam. Cancer. 2021 Oct. 20;(4): 273-277. doi: 10.1007/s10689-021-00234-4.

24. Wilne S., Collier J., Kennedy C. et al. Presentation of childhood CNS tumours: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007;8(8):685-95. doi: 10.1016/S1470-2045(07)70207-3.

25. Coven S. L., Stanek J. R., Hollingsworth E. et al. Delays in diagnosis for children with newly diagnosed central nervous system tumors. Neurooncol Pract. 2018. 5(4):227-233. doi: 10.1093/nop/npy002.

26. Chu T. P.C., Shah A., Walker D. et al. Where are the opportunities for an earlier diagnosis of primary intracranial tumours in children and young adults? Eur J Paediatr Neurol. 2017;21(2):388-395. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.10.010.

27. Mehta V., Chapman A., McNeely P. D. et al. Latency between symptom onset and diagnosis of pediatric brain tumors: an Eastern Canadian geographic study. Neurosurgery. 2002. 51(2):365-72; discussion 372-3.

28. Wilne S. H., Ferris R. C., Nathwani A. et al. The presenting features of brain tumours: a review of 200 cases. Arch Dis Child. 2006;91(6):502-6. doi: 10.1136/adc.2005.090266.

29. Haimi M., Peretz Nahum M., and Ben Arush M. W., Delay in diagnosis of children with cancer: a retrospective study of 315 children. Pediatr Hematol Oncol. 2004; 21(1):37-48.

30. Dobrovoljac M., Hengartner H., Boltshauser E. et al. Delay in the diagnosis of paediatric brain tumours. Eur J Pediatr. 2002;161(12):663-7. doi: 10.1007/s00431-002-1088-4.

31. Brasme J. F., Chalumeau M., Doz F. et al.Interval between onset of symptoms and diagnosis of medulloblastoma in children: distribution and determinants in a population-based study. Eur J Pediatr. 2012;171(1):25-32. doi: 10.1007/s00431-011-1480-z.

32. Ramaswamy V., Remke M., Shih D. et al. Duration of the pre-diagnostic interval in medulloblastoma is subgroup dependent. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(7):1190-4. doi: 10.1002/pbc.25002.

33. Kehoe K., Sivaguru H., Coulter I. et al. Delay in the diagnosis of paediatric brain tumours: a systematic review. Childs Nerv Syst. 2023;39(8):2053-2063. doi: 10.1007/s00381-023-06022-y.

34. Mazor K. M., Roblin D. W., Greene S. M. et al. Toward patient-centered cancer care: patient perceptions of problematic events, impact, and response. J Clin Oncol. 2012;30(15):1784-90. doi: 10.1200/JCO.2011.38.1384.

35. Jaju A., Li Y., Dahmoush H. et al. Imaging of pediatric brain tumors: A COG Diagnostic Imaging Committee/SPR Oncology Committee/ASPNR White Paper. Pediatr Blood Cancer. 2023. 70 Suppl 4 (Suppl 4): e30147. doi: 10.1002/pbc.30147.

36. Jaju A., Yeom K. W., and Ryan M. E., MR Imaging of Pediatric Brain Tumors. Diagnostics (Basel). 2022. 12(4). doi: 10.3390/diagnostics12040961.