Эктопические вкусовые рецепторы к горькому и сладкому вкусу при респираторных обструктивных заболеваниях

Данный обзор посвящен эктопическим вкусовым рецепторам к горькому и сладкому вкусам в дыхательных путях и их роли в патогенезе респираторных обструктивных заболеваний. Экспериментально показано, что данные рецепторы, кроме восприятия вкуса, задействованы в других физиологических и патологических процессах (например, в иммунном ответе, бронходилатации). Рассматриваются возможные преимущества лигандов рецепторов к горькому вкусу в качестве нового класса бронходилатирующих препаратов и взаимодействие рецепторов к горькому и сладкому вкусам.

вкусовые рецепторы, рецепторы к горькому вкусу, рецепторы к сладкому вкусу, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронходилатация, бронходилататоры

1. Zakharova I.N., Dmitriyeva Yu.A., Machneva E. B., Tsutsayeva A. N. Taste sensations: history of studying, evolutionary feasibility and strategies of forming correct taste preferences in children. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(10):65-73. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-65-73.@@ Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А., Мачнева Е. Б., Цуцаева А. Н. Вкусовые ощущения: история изучения, эволюционная целесообразность и стратегии формирования правильных вкусовых предпочтений у детей. Медицинский совет. 2020;(10):65-73. doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-65-73.

2. Dolbilkin A.YU. Ivan Petrovich Pavlov - Great russian physiologist. Siberian Medical Review. 2006;2(39): (in Russ.)@@ Долбилкин А. Ю. Иван Петрович Павлов - великий отечественный физиолог. Сибирское медицинское обозрение. 2006;2(39):

3. Smirnov V. M., Budylina S. M. Physiology of sensory systems and higher nervous activity: Textbook for students of higher educational institutions. Moscow. Publishing center «Academy», 2003. 304 p. (in Russ.)@@ Смирнов В. М., Будылина С. М. Физиология сенсорных систем и высшая нервная деятельность: Учеб. пособие для студ. высш. учеб, заведений. - М.: Издательский центр «Академия», 2003. - 304 с.

4. Fedoseev G.B., Trofimov V. I., Negrutsa K. V. et al. Is ACOS an independent nosology? Clinical signs and diagnosis of ACOS.Russian Pulmonology. 2018; 28 (5): 519-529 (in Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-5-519-529.@@ Федосеев Г. Б., Трофимов В. И., Негруца К. В. и соавт. ACOS - самостоятельная нозологическая форма? Клиническая картина и диагностика ACOS. Пульмонология. 2018; 28 (5): 519-529. doi: 10.18093/0869-0189-2018-28-5-519-529.

5. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2023. Updated July 2023. (www.ginasthma.org)

6. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, 2023. (www.goldcopd.org)

7. Shmelev E. I. Bronchial obstruction in respiratory pathology and bronchodilating drugs.Russian Pulmonology. 2006;(6):112-117 (in Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2006-6-112-117.@@ Шмелев Е. И. Бронхиальная обструкция при болезнях органов дыхания и бронходилатирующие средства. Пульмонология. 2006;(6):112-117. doi: 10.18093/0869-0189-2006-6-112-117.

8. Lu P., Zhang C.-H., Lifshitz L. M., ZhuGe R. Extraoral bitter taste receptors in health and disease. J Gen Physiol. 2017;149(2):181-197. doi: 10.1085/jgp.201611637.

9. Devillier P., Naline E., Grassin-Delyle S. The pharmacology of bitter taste receptors and their role in human airways. Pharmacol Ther. 2015;155:11-21. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.08.001.

10. Tuzim K., Korolczuk A. An update on extra-oral bitter taste receptors. J Transl Med. 2021;19(1):440. doi: 10.1186/s12967-021-03067-y. Erratum in: J Transl Med. 2021;19(1):478.

11. Deshpande D.A., Wang W. C., McIlmoyle E.L. et al. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nat Med. 2010;16(11):1299-1304. doi: 10.1038/nm.2237.

12. Meyerhof W., Batram C., Kuhn C. et al. The molecular receptive ranges of human TAS2R bitter taste receptors. Chem. Senses. 2010;35:157-170. doi: 10.1093/chemse/bjp092.

13. Behrens M., Meyerhof W. Signaling in the Chemosensory Systems. Cell. Mol. Life Sci. 2006;63:1501-1509 doi: 10.1007/s00018-006-6113-8.

14. Shaik F.A., Singh N., Arakawa M. et al. Bitter taste receptors: Extraoral roles in pathophysiology.Int J Biochem Cell Biol. 2016;77(PtB):197-204. doi: 10.1016/j.biocel.2016.03.011.

15. Ruiz-Avila L., McLaughlin S., Wildman D. et al. Coupling of bitter receptor to phosphodiesterase through transducin in taste receptor cells. Nature. 1995;376:80-85. doi: 10.1038/376080a0.

16. Arkhipov V.V. [Clinical pharmacology of phosphodiesterase inhibitors]. Practical Pulmonology. 2014;3:35-40. (in Russ.)@@ Архипов В. В. Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы. Практическая пульмонология. 2014;3:35-40.

17. Grassin-Delyle S., Abrial C., Fayad-Kobeissi S. et al. The expression and relaxant effect of bitter taste receptors in human bronchi. Respir Res. 2013;14(1):134. doi: 10.1186/1465-9921-14-134.

18. Pulkkinen V., Manson M.L, Säfholm J. et al. The bitter taste receptor (TAS2R) agonists denatonium and chloroquine display distinct patterns of relaxation of the guinea pig trachea. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(11): L956-66. doi: 10.1152/ajplung.00205.2012.

19. Talmon M., Pollastro F., Fresu L. G. The Complex Journey of the Calcium Regulation Downstream of TAS2R Activation. Cells. 2022;11(22):3638. doi: 10.3390/cells11223638.

20. Shah A.S, Ben-Shahar Y., Moninger T. O. et al. Motile cilia of human airway epithelia are chemosensory. Science. 2009;325(5944):1131-4. doi: 10.1126/science.1173869.

21. Corcoran T.E., Huber A. S., Hill S. L. et al. Mucociliary Clearance Differs in Mild Asthma by Levels of Type 2 Inflammation. Chest. 2021;160(5):1604-1613. doi: 10.1016/j.chest.2021.05.013.

22. Lutsenko M.T., Odireev A. N., Perelman Yu.M., Shmatok M. I. [Etiopathogenesis of mucociliary insufficiency in bronchial asthma]. Bulleten’ fiziologii i patologii dyhania. 2014:54:30-37. (in Russ.)@@ Луценко М. Т., Одиреев А. Н., Перельман Ю. М., Шматок М. И. Этиопатогенез мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме. Бюл. физ. и пат. дых. 2014:54:30-37.

23. Lutsenko M. T. Motion activity of airway ciliated epithelium in patients with asthma. Bulleten’ fiziologii i patologii dyhania. 2016;62:40-46. doi: 10.12737/23249.@@ Луценко М. Т. Двигательная активность реснитчатого эпителия дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. Бюл. физ. и пат. дых. 2016;62:40-46. doi: 10.12737/23249.

24. Jesenak M., Durdik P., Oppova D. et al. Dysfunctional mucociliary clearance in asthma and airway remodeling - New insights into an old topic. Respir Med. 2023;218:107372. doi: 10.1016/j.rmed.2023.107372.

25. Uzeloto J.S., Ramos D., Silva B. S.A. et al. Mucociliary Clearance of Different Respiratory Conditions: A Clinical Study.Int Arch Otorhinolaryngol. 2021;25(1): e35-e40. doi: 10.1055/s-0039-3402495.

26. Odireev A. N., Kolosov V. P., Surnin D. E. Diagnostics of mucociliary insufficiency in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Bulleten’ fiziologii i patologii dyhania. 2006;(S23):47-50. (in Russ.)@@ Одиреев А. Н., Колосов В. П., Сурнин Д. Е. Диагностика мукоцилиарной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Бюл. физ. и пат. дых. 2006; S23:47-50.

27. Surnin D. E., Odireev A. N. Study of the motor activity of cilia of the ciliated epithelium of the bronchi and the viscosity of tracheobronchial contents in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Bulleten’ fiziologii i patologii dyhania. 2006; 22:11-16. (in Russ.)@@ Сурнин Д. Е., Одиреев А. Н. Исследование двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов и вязкости трахеобронхиального содержимого у больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Бюл. физ. и пат. дых. 2006;22:11-16.

28. Galli S.J., Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704. doi: 10.1038/nm.2755.

29. Lutsenko M. T. Morphofunctional characteristics of histamine action on the bronchial mucosa in bronchial asthma. Bulleten’ fiziologii i patologii dyhania. 2016;59:36-40. (in Russ.)@@ Луценко М. Т. Морфофункциональная характеристика действия гистамина на слизистую оболочку бронхов при бронхиальной астме. Бюл. физ. и пат. дых. 2016;59:36-40.

30. Lawlor G. Jr., Fisher T. Adelman D. [Clinical Immunology and Allergology]. Moscow, Praktika, 2000. 806 p. (in Russ.)@@ Клиническая иммунология и аллергология/Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера и Д. Адельмана, пер. с англ. - Москва, Практика, 2000. - 806 с.

31. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I. L. b2-agonists: role and place in the treatment of bronchial asthma. RMJ. 2002;5:236. (in Russ.)@@ Синопальников А. И., Клячкина И. Л. b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы. РМЖ. 2002;5:236.

32. Peachell P. Regulation of mast cells by beta-agonists. Clin Rev Allergy Immunol. 2006;31(2-3):131-42. doi: 10.1385/CRIAI:31:2:131.

33. Ekoff M., Choi J.-H., James A. et al. Bitter taste receptor (TAS2R) agonists inhibit IgE-dependent mast cell activation. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):475-8. doi: 10.1016/j.jaci.2014.02.029.

34. Agarwal S.L., Deshmankar B. S., Bhargava V. Chloroquine in Bronchial Asthma. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1963;15(1):693. doi: 10.1111/j.2042-7158.1963.tb12862.x.

35. Green K.B., Lim H. W. Effects of chloroquine on release of mediators from mast cells. Skin Pharmacol. 1989;2(2):77-85. doi: 10.1159/000210804.

36. Nosál R., Drábiková K., Pecivová J. Effect of chloroquine on isolated mast cells. Agents Actions. 1991;33(1-2):37-40. doi: 10.1007/BF01993121.

37. Charous B. L. Open study of hydroxychloroquine in the treatment of severe symptomatic or corticosteroid-dependent asthma. Ann Allergy. 1990;65(1):53-8. PMID: 2195922.

38. Charous B.L., Halpern E. F., Steven G. C. Hydroxychloroquine improves airflow and lowers circulating IgE levels in subjects with moderate symptomatic asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(2):198-203. doi: 10.1016/s0091-6749(98)70086-7.

39. Kukes V.G., Sychev D. A. et al. [Clinical pharmacology: manual]. 6 ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2022. 1024. (in Russ.)@@ Клиническая фармакология: учебник/В.Г. Кукес, Д. А. Сычев [и др.]; под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 6-е изд., испр. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1024 с.: ил.

40. Bonzano L., Cassone G., Tarallo L., Pellacani G. The Rediscovery of Hydroxychloroquine in Allergic Diseases in the COVID-19 Era. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021;31(1):85-86. doi: 10.18176/jiaci.0575.

41. Watanabe L.M., Pires I. F., Noronha N. Y. et al. The influence of bitter-taste receptor (TAS2R) expression in pharmacological response to Chloroquine in obese patients with COVID-19. Clinics (Sao Paulo). 2020;75: e2181. doi: 10.6061/clinics/2020/e2181.

42. Abu-Raya B. Predictors of Refractory Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia. Clin Infect Dis. 2020;71(15):895-896. doi: 10.1093/cid/ciaa409.

43. Wang Q., Liszt K. I., Depoortere I. Extra-oral bitter taste receptors: New targets against obesity? Peptides. 2020;127:170284. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170284.

44. Petri M., Elkhalifa M., Li J. et al. Hydroxychloroquine Blood Levels Predict Hydroxychloroquine Retinopathy. Arthritis Rheumatol. 2020;72(3):448-453. doi: 10.1002/art.41121.

45. Sharma P., McAlinden K.D, Ghavami S., Deshpande D. A. Chloroquine: Autophagy inhibitor, antimalarial, bitter taste receptor agonist in fight against COVID-19, a reality check? Eur J Pharmacol. 2021;897:173928. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.173928.

46. Bouazza B., Ramdani I., Chahed R. Chloroquine and COVID-19: role as a bitter taste receptor agonist? New Microbes New Infect. 2021;40:100843. doi: 10.1016/j.nmni.2021.100843.

47. Li X., Zhang C., Liu L., Gu M. Existing bitter medicines for fighting 2019-nCoV-associated infectious diseases. FASEB J. 2020;34(5):6008-6016. doi: 10.1096/fj.202000502.

48. Grassin-Delyle S., Salvator H., Mantov N. et al. Bitter Taste Receptors (TAS2Rs) in Human Lung Macrophages: Receptor Expression and Inhibitory Effects of TAS2R Agonists. Front Physiol. 2019;10:1267. doi: 10.3389/fphys.2019.01267.

49. Balhara J., Gounni A. S. The alveolar macrophages in asthma: a double-edged sword. Mucosal Immunol. 2012;5(6):605-9. doi: 10.1038/mi.2012.74.

50. Yang M., Kumar R. K., Hansbro P. M., Foster P. S. Emerging roles of pulmonary macrophages in driving the development of severe asthma. J Leukoc Biol. 2012;91(4):557-69. doi: 10.1189/jlb.0711357.

51. Barnes P. J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):16-27. doi: 10.1016/j.jaci.2016.05.011.

52. Yasutomi M., Ohshima Y., Omata N. et al. Erythromycin differentially inhibits lipopolysaccharide- or poly(I: C)-induced but not peptidoglycan-induced activation of human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol. 2005;175(12):8069-76. doi: 10.4049/jimmunol.175.12.8069.

53. Jang C.-H., Choi J.-H., Byun M.-S., Jue D.-M. Chloroquine inhibits production of TNF-alpha, IL-1beta and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes. Rheumatology (Oxford). 2006;45(6):703-10. doi: 10.1093/rheumatology/kei282.

54. Schierbeck H., Wähämaa H., Andersson U., Harris H. E. Immunomodulatory drugs regulate HMGB1 release from activated human monocytes. Mol Med. 2010;16(9-10):343-51. doi: 10.2119/molmed.2010.00031.

55. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R et al. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur Respir J. 2013;42(1):65-78. doi: 10.1183/09031936.00077712.

56. Wooding S.P., Ramirez V. A., Behrens M. Bitter taste receptors: Genes, evolution and health. Evol Med Public Health. 2021;9(1):431-447. doi: 10.1093/emph/eoab031.

57. Harmon C.P., Deng D., Breslin P. A.S. Bitter Taste Receptors (T2Rs) are Sentinels that Coordinate Metabolic and Immunological Defense Responses. Curr Opin Physiol. 2021;20:70-76. doi: 10.1016/j.cophys.2021.01.006.

58. Zakharova I.N., Machneva E. B., Dmitrieva Yu.A., Kasyanova A. N. Taste as the main determinant factor of human health formation from birth. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018;2:33-37. (In Russ.) doi: 10.26442/2413-8460_2018.2.33-37.@@ Захарова И. Н., Мачнева Е. Б., Дмитриева Ю. А., Касьянова А. Н. Вкус - детерминанта формирования здоровья человека с рождения. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018;2:33-37. doi: 10.26442/2413-8460_2018.2.33-37.

59. Zakharova I.N., Dmitriyeva Yu.A., Machneva E. B., Kasyanova А. N. Physiology of taste perception: the role of genetic and environmental factors in the formation of taste preferences. Ros Vestn Perinatol i Pediatr. 2018;63(4):23-29 (in Russ). doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-4-23-29.@@ Захарова И. Н., Дмитриева Ю. А., Мачнева Е. Б., Касьянова А. Н. Физиология вкусового восприятия: роль генетических и средовых факторов в формировании вкусовых предпочтений. Рос вестн перинатол и педиатр. 2018;63(4):23-29. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-4-23-29.

60. Steinbach S., Reindl W., Dempfle A. et al. Smell and taste in inflammatory bowel disease. PLoS One. 2013;8(9): e73454. doi: 10.1371/journal.pone.0073454.

61. Zopf Y., Rabe C., Kollmann S. et al. Alterations of taste perception in Crohn’s disease and their dependency on disease activity and nutritional behavior. J Clin Gastroenterol. 2009;43(7):617-21. doi: 10.1097/MCG.0b013e31818acf91.

62. Melis M., Mastinu M., Sollai G. et al. Taste Changes in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Associations with PROP Phenotypes and polymorphisms in the salivary protein, Gustin and CD36 Receptor Genes. Nutrients. 2020;12(2):409. doi: 10.3390/nu12020409.

63. Xiong X., Cheng Z., Wu F. et al. Berberine in the treatment of ulcerative colitis: A possible pathway through Tuft cells. Biomed Pharmacother. 2021;134:111129. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111129.

64. Mineev V.N., Nyoma M. A., Trofimov V. I. Ectopic taste buds TAS2R31 in blood serum in different types of bronchial asthma. Pacific Medical Journal. 2021;1:68-71. doi: 10.34215/1609-1175-2021-1-68-71.@@ Минеев В. Н., Нёма М. А., Трофимов В. И. Эктопические вкусовые рецепторы TAS2R31 в сыворотке крови при различных вариантах бронхиальной астмы. Тихоокеанский медицинский журнал. 2021;1:68-71. doi: 10.34215/1609-1175-2021-1-68-71.

65. Mineev V.N., Trofimov V. I., Nyoma M. A., Kuzikova A. A. Bitter taste receptors in serum of patients with asthma (a hypothesis). Pulmonology. 2017;27(5):567-572. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2017-27-5-567-572.@@ Минеев В. Н., Трофимов В. И., Нёма М. А., Кузикова А. А. Вкусовые рецепторы к горькому вкусу в сыворотке крови при бронхиальной астме (гипотеза). Пульмонология. 2017;27(5):567-572. doi: 10.18093/0869-0189-2017-27-5-567-572.

66. Laffitte A., Neiers F., Briand L. Functional roles of the sweet taste receptor in oral and extraoral tissues. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17(4):379-85. doi: 10.1097/MCO.0000000000000058.

67. Smith N.J., Grant J. N., Moon J. I. et al. Critically evaluating sweet taste receptor expression and signaling through a molecular pharmacology lens. FEBS J. 2021;288(8):2660-2672. doi: 10.1111/febs.15768.

68. Melo S.V., Agnes G., Vitolo M. R. et al. Evaluation of the association between the TAS1R2 and TAS1R3 variants and food intake and nutritional status in children. Genet Mol Biol. 2017;40(2):415-420. doi: 10.1590/1678-4685-GMB-2016-0205.

69. Jiang P., Cui M., Zhao B. et al. Identification of the cyclamate interaction site within the transmembrane domain of the human sweet taste receptor subunit T1R3. J Biol Chem. 2005;280(40):34296-305. doi: 10.1074/jbc.M505255200.

70. Pioltine M.B., de Melo M. E., Santos A. S. et al. Genetic Variations in Sweet Taste Receptor Gene Are Related to Chocolate Powder and Dietary Fiber Intake in Obese Children and Adolescents. J Pers Med. 2018;8(1):7. doi: 10.3390/jpm8010007.

71. Lee A.A., Owyang C. Sugars, Sweet Taste Receptors, and Brain Responses. Nutrients. 2017;9(7):653. doi: 10.3390/nu9070653.

72. Neiers F., Canivenc-Lavier M.C., Briand L. What Does Diabetes “Taste” Like? Curr Diab Rep. 2016;16(6):49. doi: 10.1007/s11892-016-0746-2.

73. Lee R.J., Kofonow J. M., Rosen P. L. et al. Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity. J Clin Invest. 2014;124(3):1393-405. doi: 10.1172/JCI72094.

74. Baker E.H., Baines D. L. Airway Glucose Homeostasis: A New Target in the Prevention and Treatment of Pulmonary Infection. Chest. 2018;153(2):507-514. doi: 10.1016/j.chest.2017.05.031.

75. Garnett J.P., Baker E. H., Baines D. L. Sweet talk: insights into the nature and importance of glucose transport in lung epithelium. Eur Respir J. 2012;40(5):1269-76. doi: 10.1183/09031936.00052612.

76. Mineev V.N., Nyoma M. A., Sorokina L. N. et al. Gustometry in various variants of bronchial asthma: Sensitivity thresholds for bitter and sweet taste. Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya 2021;23(1):117-126. (in Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-GIV-2070.@@ Минеев В. Н., Нёма М. А., Сорокина Л. Н. Густометрия при различных вариантах бронхиальной астмы (Пороги вкусовой чувствительности к горькому и сладкому вкусам). Медицинская иммунология. 2021;23(1):117-126. doi: 10.15789/1563-0625-GIV-2070.

77. Malki A., Fiedler J., Fricke K. et al. Class I odorant receptors, TAS1R and TAS2R taste receptors, are markers for subpopulations of circulating leukocytes. J Leukoc Biol. 2015;97(3):533-45. doi: 10.1189/jlb.2A0714-331RR.

78. Liggett S. B. Bitter taste receptors on airway smooth muscle as targets for novel bronchodilators. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(6):721-31. doi: 10.1517/14728222.2013.782395.

79. Yang D., Zhou Q., Labroska V. et al. G protein-coupled receptors: structure- and function-based drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):7. doi: 10.1038/s41392-020-00435-w.

80. Dagan-Wiener A., Di Pizio A., Nissim I. et al. BitterDB: taste ligands and receptors database in 2019. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1): D1179-D1185. doi: 10.1093/nar/gky974.

81. Robinett K.S., Koziol-White C.J., Akoluk A. et al. Bitter taste receptor function in asthmatic and nonasthmatic human airway smooth muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;50(4):678-83. doi: 10.1165/rcmb.2013-0439RC.

82. Sharma P., Panebra A., Pera T. et al. Antimitogenic effect of bitter taste receptor agonists on airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;310(4): L365-76. doi: 10.1152/ajplung.00373.2015.

83. Syed S.A., Sherwani N. Z.F., Riaz B. et al. Short-Term Effect of Inhaled Salbutamol on Heart Rate in Healthy Volunteers. Cureus. 2021;13(3): e13672. doi: 10.7759/cureus.13672.

84. Foster S.R., Porrello E. R., Purdue B. et al. Expression, regulation and putative nutrient-sensing function of taste GPCRs in the heart. PLoS One. 2013;8(5): e64579. doi: 10.1371/journal.pone.0064579.

85. Yuan G., Jing Y., Wang T. et al. The bitter taste receptor agonist-induced negative chronotropic effects on the Langendorff-perfused isolated rat hearts. Eur J Pharmacol. 2020;876:173063. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173063.

86. Heaney M.L., Golde D. W. Soluble receptors in human disease. J. Leukoc. Biol. 1998; 64(2): 135-146. doi: 10.1002/jlb.64.2.135.

87. Zehentner S., Reiner A. T., Grimm C., Somoza V. The Role of Bitter Taste Receptors in Cancer: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2021;13(23):5891. doi: 10.3390/cancers13235891.