Болезнь Вильсона: современные и потенциально новые терапевтические стратегии

Болезнь Вильсона (БВ) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором медь накапливается в клетках печени (гепатоциты) и других органах. Развитие заболевания связано с мутациями гена ATP7B, который расположен на хромосоме13q14. Продуктом этого гена является многофункциональный внутриклеточный фермент АТФаза Р1-типа, который ускоряет выведение меди через жёлчный проток при высоком уровне внутриклеточной меди. Он также метаболизирует медь другими способами, не позволяя ей накапливаться в гепатоцитах. Основные способы борьбы с болезнью Вильсона - снижение потребления меди и стимулирование её выведения из организма. Появление пероральных хелаторов произвело революцию в лечении БВ, однако они, а также диеты с низким содержанием меди не могут решить до конца многие проблемы. Так, например, существующие традиционные методы лечения не в состоянии исправить метаболизм меди и не способны преодолеть гематоэнцефалический барьер. Кроме того, многие пациенты с БВ сталкиваются с серьёзными побочными эффектами, а необходимость принимать лекарства как минимум два раза в день до конца жизни создаёт для них ещё и такую проблему, как приверженность к лечению. Всё это свидетельствует о том, что традиционные терапевтические стратегии практически исчерпали себя и требуется разработка инновационных подходов к лечению заболеваний, основанных на устранении их причины. В настоящем обзоре рассматриваются как современные традиционные терапевтические средства, так и потенциально новые, в том числе генная терапия и генная репарация, использование которых даёт надежду на то, что полное излечение болезни Вильсона является возможным. Кроме того, обсуждаются вопросы применения командного подхода к управлению болезнью Вильсона, а также факторы, способствующие достижению хорошей приверженности пациентов к лечению.

болезнь Вильсона, лечение, инновация, приверженность к лечению, ATP7B

1. Disorders of copper metabolism (Wilson’s disease). Clinical recommendations. (In Russ.) Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/376_2 (accessed 01.21.2022.) @@ Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона). Клинические рекомендации. Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/376_2 (доступ 21.01.2022.)

2. Kerkar N., Roberts E. A. Clinical and translational perspectives on Wilson disease. New York: Academic Press. 2018.

3. Schilsky M.L., Roberts E. A., Bronstein J. M. et al. A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: executive summary of the 2022 practice guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2023;77:1428-1455. doi: 10.1002/hep.32805.

4. Wenisch E., De Tassigny A., Trocello J-M. et al. Cognitive profile in Wilson’s disease: a case series of 31 patients. Rev Neurol (Paris). 2013;169:944-949. doi: 10.1016/j.neurol.2013.06.002.

5. Iwański S., Seniów J., Leśniak M. et al. Diverse attention deficits in patients with neurologically symptomatic and asymptomatic Wilson’s disease. Neuropsychology. 2015;29:25-30. doi: 10.1037/neu0000103.

6. Shribman S., Burrows M., Convery R. et al. Neuroimaging correlates of cognitive deficits in Wilson’s disease. Mov Disord. 2022;37:1728-1738. doi: 10.1002/mds.29123.

7. Zimbrean P.C., Schilsky M. L. The spectrum of psychiatric symptoms in Wilson’s disease: treatment and prognostic considerations. Am J Psychiatry. 2015;172:1068-1072. doi: 10.1176/appi.ajp.2015.15030371.

8. Camarata M.A., Ala A., Coskun A. K. et al. Major depressive disorder in an international multisite Wilson disease registry. J Acad Consult Liaison Psychiatry. 2023;64:106-117. doi: 10.1016/j.jaclp.2022.12.001.

9. Schilsky M.L., Czlonkowska A., Zuin M. et al. Trientine tetrahydrochloride versus penicillamine for maintenance therapy in Wilson disease (CHELATE): a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7:1092-1102. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00270-9.

10. Weiss K.H., Gotthardt D. N., Klemm D. et al. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease. Gastroenterology. 2011;140(4):1189-1198.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2010.12.034.

11. Valentino P.L., Roberts E. A., Beer S. et al. Management of Wilson disease diagnosed in infancy: an appraisal of available experience to generate discussion. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70:547-554. doi: 10.1097/MPG.0000000000002608.

12. Członkowska A., Rodo M., Wierzchowska-Ciok A. et al. Accuracy of the radioactive copper incorporation test in the diagnosis of Wilson disease. Liver Int. 2018;38:1860-1866. doi: 10.1111/liv.13715.

13. Duncan A., Yacoubian C., Beetham R. et al. The role of calculated non-caeruloplasmin-bound copper in Wilson’s disease. Ann Clin Biochem. 2017;54:649-654. doi: 10.1177/0004563216676843.

14. Solovyev N., Ala A., Schilsky M. et al. Biomedical copper speciation in relation to Wilson’s disease using strong anion exchange chromatography coupled to triple quadrupole inductively coupled plasma mass spectrometry. Anal Chim Acta.2020;1098:27-36. doi: 10.1016/j.aca.2019.11.033.

15. Del Castillo Busto M. E., Cuello-Nunez S., Ward-Deitrich C. et al. A fit-for-purpose copper speciation method for the determination of exchangeable copper relevant to Wilson’s disease. Anal Bioanal Chem. 2022;414:561-573. doi: 10.1007/s00216-021-03517-y.

16. Dong Y., Ni W., Chen W.-J. et al. Spectrum and classification of ATP7B variants in a large cohort of Chinese patients with Wilson’s disease guides genetic diagnosis. Theranostics. 2016; 6: 638-649. doi: 10.7150/thno.14596.

17. Weiss K.H., Stremmel W. Clinical considerations for an effective medical therapy in Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2014; 1315: 81-85. doi: 10.1111/nyas.12437.

18. Iorio R., M. D’Ambrosi M., Marcellini M. et al. Serum transaminases in children with Wilson’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:331-336. doi: 10.1097/00005176-200410000-00006.

19. Beinhardt S., Leiss W., Stättermayer A. F. et al. Long-term outcomes of patients with Wilson disease in a large Austrian cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:683-689. doi: 10.1016/j.cgh.2013.09.025.

20. Zhou Z.-H., Y.-F., Wu Y.-F., Yan Y. et al. Persistence with medical treatment for Wilson disease in China based on a single center’s survey research. Brain Behav. 2021;11: e02168. doi: 10.1002/brb3.2168.

21. Jacquelet E., Beretti J., De-Tassigny A. et al.Compliance with treatment in Wilson’s disease: on the interest of a multidisciplinary closer follow-up. Rev Med Interne.2018;39:155-160. doi: 10.1016/j.revmed.2017.11.010.

22. Roberts E.A., Schilsky M. L. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47:2089-2111. doi: 10.1002/hep.22261.

23. Weiss K.H., Schilsky M., Czlonkowska A. et al. Efficacy and safety of ALXN1840 versus standard of care in Wilson disease: primary results from an ongoing phase 3, randomized, controlled, rater-blinded trial. J Hepatol. 2022;77: Suppl 1: S1-S1. abstract.

24. Dassama L.M., Kenney G. E., Ro S. Y. et al. Methanobactin transport machinery. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:13027-13032. doi: 10.1073/pnas.1603578113.

25. Einer C., Munk D. E., Park E. et al. ARBM101 (Methanobactin SB2) drains excess liver copper via biliary excretion in Wilson’s disease rats. Gastroenterology. 2023;165(1):187-200.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.216.

26. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J. et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7:571-596. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.12.005.

27. Schilsky M. L. Wilson disease: current status and the future. Biochimie. 2009;91:1278-1281. doi: 10.1016/j.biochi.2009.07.012.

28. van den Berghe P. V., Stapelbroek J. M., Krieger E. et al. Reduced expression of ATP7B affected by Wilson disease-causing mutations is rescued by pharmacological folding chaperones 4-phenylbutyrate and curcumin. Hepatology. 2009;50:1783-1795. doi: 10.1002/hep.23209.

29. Zhang S., Chen S., Li W. et al. Rescue of ATP7B function in hepatocyte-like cells from Wilson’s disease induced pluripotent stem cells using gene therapy or the chaperone drug curcumin. Hum Mol Genet. 2011;20:3176-3187. doi: 10.1093/hmg/ddr223.

30. Chesi G., Hegde R. N., Iacobacci S. et al. Identification of p38 MAPK and JNK as new targets for correction of Wilson disease-causing ATP7B mutants. Hepatology. 2016;63:1842-1859. doi: 10.1002/hep.28398.

31. Hamilton J.P., Koganti L., Muchenditsi A. et al. Activation of liver X receptor/retinoid X receptor pathway ameliorates liver disease in Atp7B(-/-) (Wilson disease) mice. Hepatology. 2016;63:1828-1841. doi: 10.1002/hep.28406.

32. Wooton-Kee C.R., Jain A. K., Wagner M. et al. Elevated copper impairs hepatic nuclear receptor function in Wilson’s disease. J Clin Invest. 2015;125:3449-3460. doi: 10.1172/JCI78991.

33. Murillo O., Moreno D., Gazquez C. et al. Liver expression of a miniATP7B gene results in long-term restoration of copper homeostasis in a Wilson disease model in mice. Hepatology. 2019;70:108-126. doi: 10.1002/hep.30535.

34. Leng Y., Li P., Zhou L. et al. Long-term correction of copper metabolism in Wilson’s disease mice with AAV8 vector delivering truncated ATP7B. Hum Gene Ther. 2019;30:1494-1504. doi: 10.1089/hum.2019.148.

35. Greig J.A., Nordin J. M.L., Smith M. K. et al. A gene therapy approach to improve copper metabolism and prevent liver damage in a mouse model of Wilson disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2019;30:29-39. doi: 10.1089/humc.2018.219.

36. Merico D., Spickett C., O’Hara M. et al. ATP7B variant c.1934T>G p.Met645Arg causes Wilson disease by promoting exon 6 skipping. NPJ Genom Med. 2020;5:16-16. doi: 10.1038/s41525-020-0123-6.

37. Filippi C., Dhawan A. Current status of human hepatocyte transplantation and its potential for Wilson’s disease. Ann N Y Acad Sci. 2014;1315:50-55. doi: 10.1111/nyas.12386.

38. Jaber F.L., Sharma Y., Gupta S. Demonstrating potential of cell therapy for Wilson’s disease with the Long-Evans cinnamon rat model. Methods Mol Biol. 2017;1506:161-178. doi: 10.1007/978-1-4939-6506-9_11.

39. Cai H., Cheng X., Wang X. P. ATP7B gene therapy of autologous reprogrammed hepatocytes alleviates copper accumulation in a mouse model of Wilson’s disease. Hepatology. 2022;76:1046-1057. doi: 10.1002/hep.32484.

40. Wei R., Yang J., Cheng C-W. et al. CRISPR-targeted genome editing of human induced pluripotent stem cell-derived hepatocytes for the treatment of Wilson’s disease. JHEP Rep. 2022;4:100389-100389. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100389.

41. Iorio G.G., Conforti A., Vallone R. et al. Reproductive function of long-term treated patients with hepatic onset of Wilson’s disease: a prospective study. Reprod Biomed Online. 2021;42:835-841. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.12.012.

42. Pfeiffenberger J., Beinhardt S., Gotthardt D. N. et al. Pregnancy in Wilson’s disease: management and outcome. Hepatology. 2018;67:1261-1269. doi: 10.1002/hep.29490.

43. Litwin T., Bembenek J., Antos A. et al. The maternal and fetal outcomes of pregnancy in Wilson’s disease: a systematic literature review and meta-analysis. Biomedicines. 2022;10:2072-2072. doi: 10.3390/biomedicines10092072.

44. Jacquelet E., Poujois A., Pheulpin M. C. et al. Adherence to treatment, a challenge even in treatable metabolic rare diseases: a cross sectional study of Wilson’s disease. J Inherit Metab Dis. 2021;44:1481-1488. doi: 10.1002/jimd.12430.