Экспериментальная оценка состояния печени крыс в ответ на воздействие хлорида кадмия в течение трёх месяцев и ремиссии

Актуальность: Тяжёлые металлы можно было бы считать одним из определяющих развитие человека и общества фактором, но их распространение влечёт за собой опасность загрязнения окружающей среды, что может сказываться на здоровье самого общества. Цель исследования: Целью исследования стало изучение влияния хлорида кадмия на печень крыс с помощью уровня экспрессии генов Mt1a и Mt2a после воздействия токсикантом в течение трёх месяцев и ремиссией продолжительностью в один месяц. Материалы и методы: Методом случайной выборки из общей лабораторной популяции были отобраны 40 особей белых аутбредных крыс с учётом полового соотношения 1:1. Далее животные были распределены по 5 самцов и 5 самок соответственно в четыре группы. Особям трёх экспериментальных групп ежесуточно в течение трёх месяцев перорально вводили водный раствор CdCl₂ в концентрациях 1, 10 и 100 мкг/кг. Результаты: По результатам анализа экспрессии генов Mt1a и Mt2a в печёночной ткани в ответ на ежесуточное поступление кадмия в указанных концентрациях в течение эксперимента были выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами. Заключение: Проведённое исследование демонстрирует взаимосвязь между дозировками кадмия, получаемого экспериментальными животными в течение трёх месяцев с одним месяцем ремиссии, и ростом экспрессии генов металлотионеинов Mt1a и Mt2a в печени, а также с изменениями некоторых биохимических показателей по сравнению с контрольной группой. Результаты многочисленных исследований в данной области дополняют друг друга и формируют надёжную информационную базу для профилактики и лечения токсических отравлений соединениями кадмия.

тяжёлые металлы, хлорид кадмия, экспрессия генов, биохимические показатели, металлотионеины, ген Mt1a, ген Mt2a

1. Makhnichenko A.S., Pashchenko A. E. [The effect of heavy metals on the human body]. Science Time. 2016; 26(2): 395-401. (in Russ.)@@ Махниченко А. С., Пащенко А. Е. Влияние тяжелых металлов на организм человека. Science Time. 2016; 26(2): 395-401.

2. Ding R., Cheong Y. H., Ahamed A., Lisak G. Heavy Metals Detection with Paper-Based Electrochemical Sensors. Anal Chem. 2021 Feb 2;93(4):1880-1888. doi: 10.1021/acs.analchem.0c04247.

3. Joon NK, Ek P, Zevenhoven M, Hupa L, Miró M, Bobacka J, Lisak G. On-line microcolumn-based dynamic leaching method for investigation of lead bioaccessibility in shooting range soils. Chemosphere. 2020 Oct;256:127022. doi: 10.1016/j.chemosphere.2020.127022.

4. Joon N. K., Barnsley J. E., Ding R. et al. Silver (I)-selective electrodes based on rare earth element double-decker porphyrins. Sensors and Actuators B: Chemical. 2020; 127311. doi: 10.1016/j.snb.2019.127311.

5. Wuana R. A., Okieimen F. E. Heavy Metals in Contaminated Soils: A Review of Sources, Chemistry, Risks and Best Available 174 Strategies for Remediation. ISRN Ecology. 2011; Article ID: 402647. doi: 10.5402/2011/402647.

6. Medvedev I. F., Derevyagin S. S. [Heavy metals in ecosystems]. Saratov. Rakurs Publ. 2017:178. (in Russ.)@@ Медведев И. Ф., Деревягин С. С. Тяжелые металлы в экосистемах. Саратов. Ракурс. 2017. -178 c.

7. Yildirim S., Celikezen F. C., Oto G., Sengul E., Bulduk M., Tasdemir M., Ali Cinar D. An Investigation of Protective Effects of Litium Borate on Blood and Histopathological Parameters in Acute Cadmium-Induced Rats. Biol Trace Elem Res. 2018 Apr;182(2):287-294. doi: 10.1007/s12011-017-1089-9.

8. Sanjeev S., Bidanchi R. M., Murthy M. K., Gurusubramanian G., Roy V. K. Influence of ferulic acid consumption in ameliorating the cadmium-induced liver and renal oxidative damage in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2019 Jul;26(20):20631-20653. doi: 10.1007/s11356-019-05420-7.

9. Souza-Arroyo V., Fabián J. J., Bucio-Ortiz L., Miranda-Labra R.U., Gomez-Quiroz L.E., Gutiérrez-Ruiz M. C. The mechanism of the cadmium-induced toxicity and cellular response in the liver. Toxicology. 2022 Oct;480:153339. doi: 10.1016/j.tox.2022.153339.

10. Yang X., Han Y., Mu Y., Yang P., Gu W., Zhang M. Multigenerational effects of cadmium on the lifespan and fertility of Drosophila melanogaster. Chemosphere. 2020 Apr;245:125533. doi: 10.1016/j.chemosphere.2019.125533.

11. Pechová A., Illek J., Pavlata L., Šindelář M., Horký D. Effects of chronic exposure to cadmium on state of health and cumulation in tissues of calves. Acta Vet. Brno. 1998, 67 (3): 167-174. doi: 10.2754/avb199867030167.

12. Satarug S., Moore M. R. Adverse health effects of chronic exposure to low-level cadmium in foodstuffs and cigarette smoke. Environ Health Perspect. 2004 Jul;112(10):1099-103. doi: 10.1289/ehp.6751.

13. Yazğan B., Baltaci A. K., Mogulkoc R., Avunduk M. C. Effects of zinc supplementation on metallothionein levels in ischemic renal tissue. Biotech Histochem. 2020 May;95(4):285-296. doi: 10.1080/10520295.2019.1691264.

14. Pabis K., Chiari Y., Sala C. et al. Elevated metallothionein expression in long-lived species mediates the influence of cadmium accumulation on aging. Geroscience. 2021 Aug;43(4):1975-1993. doi: 10.1007/s11357-021-00393-3.

15. Yuan A.T., Korkola N. C., Wong D. L., Stillman M. J. Metallothionein Cd4S11 cluster formation dominates in the protection of carbonic anhydrase. Metallomics. 2020 May 27;12(5):767-783. doi: 10.1039/d0mt00023j.

16. Yuvaraj A., Govarthanan M., Karmegam N. et al. Metallothionein dependent-detoxification of heavy metals in the agricultural field soil of industrial area: Earthworm as field experimental model system. Chemosphere. 2021 Mar;267:129240. doi: 10.1016/j.chemosphere.2020.129240.

17. Pabis K., Gundacker C., Giacconi R. et al. Zinc supplementation can reduce accumulation of cadmium in aged metallothionein transgenic mice. Chemosphere. 2018 Nov;211:855-860. doi: 10.1016/j.chemosphere.2018.08.017.

18. Okasha H., Abdel-Motleb A., Abdel-Wareth M.T.A. Metallothionein expression in Aspergillus exposed to environmentally relevant concentrations of heavy metals at different pH levels. Environ Sci Pollut Res Int. 2021 Sep;28(36):49936-49948. doi: 10.1007/s11356-021-14237-2.

19. Hongfang G., Guanghui C., Khan R. et al. Review: Molecular structure and functions of zinc binding metallothionein-1 protein in mammalian body system. Pak J Pharm Sci. 2020 Jul;33(4):1719-1726.

20. Migliaccio V., Putti R., Scudiero R. Metallothionein gene expression in rat tissues: response to dietary restriction after orally dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE) exposure and high-fat feeding. J Environ Sci Health B. 2022;57(11):859-864. doi: 10.1080/03601234.2022.2127594.

21. Budagov R.A., Ul’yanova L.P., Smoryzanova O. A., Rott G. M. Elevated metallothionein level in mice liver after cadmium chloride administration does not protect against combined radiation and thermal injury. Radiation biology. Radioecology. 2001; 41(6):671-676.@@ Будагов Р. С., Ульянова Л. П., Сморызанова О. А., Ротт Г. М. Повышение содержания металлотионеинов в печени мышей после введения хлористого кадмия не защищает от комбинированных радиационно-термических повреждений. Радиационная биология. Радиоэкология. 2001; 41(6):671-676.

22. Saedi S., Jafarzadeh Shirazi M. R., Totonchi M., Zamiri M. J., Derakhshanfar A. Effect of Prepubertal Exposure to CdCl2 on the Liver, Hematological, and Biochemical Parameters in Female Rats; an Experimental Study. Biol Trace Elem Res. 2020 Apr;194(2):472-481. doi: 10.1007/s12011-019-01800-9.

23. Ściskalska M., Ołdakowska M., Milnerowicz H. Importance of Genetic Polymorphisms in MT1 and MT2 Genes in Metals Homeostasis and Their Relationship with the Risk of Acute Pancreatitis Occurrence in Smokers-Preliminary Findings.Int J Mol Sci. 2021 May 27;22(11):5725. doi: 10.3390/ijms22115725.

24. Ağır M.S., Eraslan G. The effect of diosmin against liver damage caused by cadmium in rats. J Food Biochem. 2019 Sep;43(9): e12966. doi: 10.1111/jfbc.12966.

25. Ronco A.M., Garrido F., Llanos M. N. Smoking specifically induces metallothionein-2 isoform in human placenta at term. Toxicology. 2006 Jun 1;223(1-2):46-53. doi: 10.1016/j.tox.2006.03.002.

26. Elhelaly A.E., AlBasher G., Alfarraj S. et al. Protective effects of hesperidin and diosmin against acrylamide-induced liver, kidney, and brain oxidative damage in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2019 Dec;26(34):35151-35162. doi: 10.1007/s11356-019-06660-3.

27. Kluxen F.M., Diel P., Höfer N., Becker E., Degen G. H. The metallohormone cadmium modulates AhR-associated gene expression in the small intestine of rats similar to ethinyl-estradiol. Arch Toxicol. 2013 Apr;87(4):633-43. doi: 10.1007/s00204-012-0971-7.

28. Gizatullina A.A., Valova Ya.V., Ziatdinova M. M. et al. Evaluation of the effect of cadmium chloride on mt2a gene expression in rat kidneys. Occupational Medicine and human Ecology. 2022; (4) 124-131. (in Russ.) doi: 10.24411/2411-3794-2022-10410.@@ Гизатуллина А. А., Валова Я. В., Зиатдинова М. М. и соавт. Оценка влияния хлорида кадмия на экспрессию гена Mt2a в почках крыс. Медицина труда и экология человека. 2022; (4) 124-131. doi: 10.24411/2411-3794-2022-10410.

29. Bahar O., Eraslan G. Investigation of the efficacy of diosmin against organ damage caused by bendiocarb in male Wistar albino rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2023 Apr;30(19):55826-55845. doi: 10.1007/s11356-023-26105-2.

30. Tekeli M.Y., Eraslan G., Çakır Bayram L., Soyer Sarıca Z. Effect of diosmin on lipid peoxidation and organ damage against subacute deltamethrin exposure in rats. Environ Sci Pollut Res Int. 2021 Apr;28(13):15890-15908. doi: 10.1007/s11356-020-11277-y.

31. Jemai H., Mahmoudi A., Feryeni A. et al. Hepatoprotective Effect of Oleuropein-Rich Extract from Olive Leaves against Cadmium-Induced Toxicity in Mice. Biomed Res Int. 2020 Apr 3;2020:4398924. doi: 10.1155/2020/4398924.

32. Goodarzi Z., Karami E., Yousefi S., Dehdashti A., Bandegi A. R., Ghanbari A. Hepatoprotective effect of atorvastatin on Cadmium chloride induced hepatotoxicity in rats. Life Sci. 2020 Aug 1;254:117770. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117770.

33. Noor K.K., Ijaz M. U., Ehsan N. et al. Hepatoprotective role of vitexin against cadmium-induced liver damage in male rats: A biochemical, inflammatory, apoptotic and histopathological investigation. Biomed Pharmacother. 2022 Jun;150:112934. doi: 10.1016/j.biopha.2022.112934.

34. Zhang C.C., Volkmann M., Tuma S., Stremmel W., Merle U. Metallothionein is elevated in liver and duodenum of Atp7b(-/-) mice. Biometals. 2018 Aug;31(4):617-625. doi: 10.1007/s10534-018-0110-x.

35. Pykhteeva A.G., Samokhina N. A., Bolshoy D. V. Experimental basis for use drug esmin for the induction of metallothionein and cadmium toxic effects reduction. Actual problems of transport medicine. 2014;36(2-1):94-98. (in Ukrain)@@ Пыхтеева А. Г., Самохина Н. А., Большой Д. В. Экспериментальное обоснование возможности использования микроэлементного препарата Эсмин для индукции металлотионеина и снижения токсического действия кадмия. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2014. 2(1):94-98.

36. Bezruchko N.V., Rubtsov G. C., Grigorieva O. M. Metallothioneins: relationship with oxidative modification of proteins and lipids, monitoring methods. Tomsk State Pedagogical University Bulletin. 2015; 11 (164):161-168.@@ Безручко Н.В, Рубцов Г.К, Григорьева О. М. Металлотионеины: взаимосвязь с окислительной модификацией белков и липидов, методы мониторинга. Вестник Томского государственного педагогического университета. 2015;11(164):161-168.

37. Habeebu S.S., Liu J., Liu Y., Klaassen C. D. Metallothionein-null mice are more sensitive than wild-type mice to liver injury induced by repeated exposure to cadmium. Toxicol Sci. 2000 May;55(1):223-32. doi: 10.1093/toxsci/55.1.223.

38. Malov A. M., Sibiryakov V. K., Ivanenko A. A. Accumulation of cadmium in some organs and tissues of rats. Clinical Toxicology. 2013;14(22) 228-240. (in Russ.) (Available at: http://www.medline.ru/public/art/tom14/art22.html accessed 05.05.2023)@@ Малов А. М., Сибиряков В. К., Иваненко А. А. Накопление кадмия в некоторых органах и тканях крыс. [Электронный ресурс]. Клиническая токсикология. 2013;14(22):228-240. URL: http://www.medline.ru/public/art/tom14/art22.html

39. Phuapittayalert L., Saenganantakarn P., Supanpaiboon W., Cheunchoojit S., Hipkaeo W., Sakulsak N. Increasing CACNA1C expression in placenta containing high Cd level: an implication of Cd toxicity. Environ Sci Pollut Res Int. 2016 Dec;23(24):24592-24600. doi: 10.1007/s11356-016-7841-4.

40. Bilde K., Olesen R. H., Ernst E. H. et al. Reduced hepatic metallothionein expression in first trimester fetuses in response to intrauterine smoking exposure: a consequence of low maternal zinc levels? Hum Reprod. 2019 Nov 1;34(11):2129-2143. doi: 10.1093/humrep/dez197.

41. Zhang D., Gao J., Zhang K., Liu X., Li J. Effects of chronic cadmium poisoning on Zn, Cu, Fe, Ca, and metallothionein in liver and kidney of rats. Biol Trace Elem Res. 2012 Oct;149(1):57-63. doi: 10.1007/s12011-012-9394-9.

42. Hirao-Suzuki M., Takeda S., Sakai G., Waalkes M. P., Sugihara N., Takiguchi M. Cadmium-stimulated invasion of rat liver cells during malignant transformation: Evidence of the involvement of oxidative stress/TET1-sensitive machinery. Toxicology. 2021 Jan 15;447:152631. doi: 10.1016/j.tox.2020.152631.

43. Tarabay H.H., Abol-Enein H., Awadalla A., Mortada W. I., Abdel-Aziz A. F. Gene expression and oxidative stress markers profile associated with toxic metals in patients with renal cell carcinoma. Mol Biol Rep. 2022 Feb;49(2):1161-1169. doi: 10.1007/s11033-021-06944-3.