Особенности биологической реакции пищеварительной системы в эксперименте по исследованию препарата на основе 177Lu

Цель исследования. Сопоставить данные ex vivo-радиометрии и in vivo-визуализации органов пищеварительного тракта крыс после введения¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE. Материалы и методы. Соединение¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE синтезировали в циклотронно-радиохимической лаборатории отдела радионуклидной диагностики и терапии НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина МЗ РФ. Для визуализации органов пищеварительного тракта лабораторных крыс использован метод ОФЭКТ/КТ после введения¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE. В качестве метода сравнения использовали классическую прямую радиометрию постмортальных биологических образцов. Сканирование in vivo выполняли последовательно в динамическом режиме в трехмодальной системе лучевой визуализации мелких лабораторных животных MilLabs VECTOR6. Прямую радиометрию проводили классическим методом, регистрацию сигнала от радиоизотопа осуществляли на гамма-спектрометре «WIZARD 2480». Безопасность соединения оценивали классическими методами токсикологического исследования. Результаты. Проведена оценка безопасности соединения, получены данные о биологическом распределении и сопоставимости его результатов в зависимости от примененных методов обработки биологического материала. Заключение. При доклиническом токсикологическом исследовании препарат на основе¹⁷⁷Lu был рекомендован для дальнейшего изучения. Накопление радиоактивного соединения в поджелудочной железе соответствовало данным литературы. Для тонкой и толстой кишки были показаны различия возможности регистрации методами ex vivo и in vivo. Данный факт необходимо учитывать при планировании аналогичных исследований для злокачественных новообразований пищеварительного тракта.

лучевая визуализация, поджелудочная железа, крысы, лютеций, нейроэндокринные опухоли

1. Clinical recommendations. [Neuroendocrine tumors]. (in Russ.) Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/610_1.@@ Клинические рекомендации. Нейроэндокринные опухоли. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/610_1.

2. Singh A., Hines J. J., Friedman B. Multimodality imaging of the pancreatic neuroendocrine tumors. Seminars in Ultrasound, CT and MR. 2019;40(6):469-482. doi: 10.1053/j.sult.2019.04.005.

3. Pollard J., McNeely P., Menda Y. Nuclear imaging of neuroendocrine tumors. Surgical Oncology Clinics of North America. 2020;29(2):209-221. doi: 10.1016/j.soc.2019.11.007.

4. Ilhan H., Lindner S., Todica A. et al. Biodistribution and first clinical results of 18 F-SiFA lin-TATE PET: a novel 18 F-labeled somatostatin analog for imaging of neuroendocrine tumors. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2020;47(4):870-880. doi: 10.1007/s00259-019-04501-6.

5. Camus B., Cottereau A. S., Palmieri L. J. et al. Indications of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in gastroenteropancreatic and pulmonary neuroendocrine tumors: an updated review. Journal of clinical medicine. 2021;10(6):1267. doi: 10.3390/jcm10061267.

6. Kwekkeboom D., Krenning E. P., de Jong M. Peptide receptor imaging and therapy. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2000;41(10):1704-1713.

7. Krenning E.P., Bakker W. H., Kooij P. P. et al. Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 1992;33(5):652-658.

8. Krenning E.P., Kwekkeboom D. J., Bakker W. H. et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European journal of nuclear medicine. 1993;20(8):716-731. doi: 10.1007/BF00181765.

9. Krenning E.P., Kooij P. P., Bakker W. H. et al. Radiotherapy with a radiolabeled somatostatin analogue, [111in-DTPA-D-Phe1]-octreotide. A case history. Annals of the New York Academy of Sciences. 1994;733:496-506. doi: 10.1111/j.1749-6632.1994.tb17300.x.

10. Krenning E.P., de Jong M., Kooij P. P. et al. Radiolabelled somatostatin analogue(s) for peptide receptor scintigraphy and radionuclide therapy. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 1999;10(Suppl 2): S23-29. doi: 10.1093/annonc/10.suppl_2.s23.

11. Brolin G., Gustafsson J., Ljungberg M., Gleisner K. S. Pharmacokinetic digital phantoms for accuracy assessment of image-based dosimetry in 177Lu-DOTATATE peptide receptor radionuclide therapy. Physics in Medicine & Biology. 2015;60(15):6131-6149. doi: 10.1088/0031-9155/60/15/6131.

12. Teunissen J.J.M., Kwekkeboom D. J., de Jong M., et al. Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Biersack H-J., Freeman L. M. Clinical Nuclear Medicine. Springer Berlin, Heidelberg, 2007:443-455. doi: 10.1007/978-3-540-28026-2_24.

13. Kwekkeboom D.J., Bakker W. H., Kooij P. P., et al. [177Lu-DOTA0, Tyr3]octreotate: comparison with [111In-DTPA0]octreotide in patients. European journal of nuclear medicine. 2001;28(9):1319-1325. doi: 10.1007/s002590100574.

14. Kwekkeboom D.J., Bakker W. H., Kam B. L. et al. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [(177) Lu-DOTA(0), Tyr(3)]octreotate. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2003;30(3):417-422. doi: 10.1007/s00259-002-1050-8.

15. Kwekkeboom D.J., Bakker W. H., Teunissen J. J.M. et al. Treatment with Lu-177-DOTATyr3-octreotate in patients with neuroendocrine tumors: Interim results. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2003;30(Suppl 2): S231-S232 (abstract). doi: 10.1007/s00259-003-1282-2.

16. Kwekkeboom D.J., Teunissen J. J.M., Bakker W. H., et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0, Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(12):2754-2762. doi: 10.1200/JCO.2005.08.066.

17. Forssell-Aronsson E., Spetz J., Ahlman H. Radionuclide therapy via SSTR: future aspects from experimental animal studies. Neuroendocrinology. 2013;97(1):86-98. doi: 10.1159/000336086.

18. Schonhoff S.E., Giel-Moloney M., Leiter A. B. Minireview: Development and differentiation of gut endocrine cells. Endocrinology. 2004;145(6):2639-2644. doi: 10.1210/en.2004-0051.

19. Ambrosini V., Tomassetti P., Franchi R., Fanti S. Imaging of NETs with PET radiopharmaceuticals. The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2010;54(1):16.

20. Finogenova Yu.A., Lipengolts A. A., Smirnova A. V., Grigor’eva E. Yu. The use of in vivo radionuclide imaging methods in experimental oncology. Siberian Journal of Oncology. 2020;19(3):137-145. (In Russ.) doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-3-137-145.@@ Финогенова Ю. А., Липенгольц А. А., Смирнова А. В., Григорьева Е. Ю. Использование in vivo методов радионуклидной визуализации в экспериментальной онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(3):137-145. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-3-137-145.

21. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes. EEC, Strasbourg. 1985. Moscow. Lanimalogiya, 1993. 29 p. (in Russ.)@@ Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей, ЕЭС, Страсбург. 1985. - М.: Ланималогия, 1993. - 29 с.

22. Bolshakov O.P., Neznanov N. G., Babakhanyan R. V. Didactic and ethical aspects of conducting research on biomodels and on laboratory animals. High-quality clinical practice. 2002;1:58-61. (In Russ.)@@ Большаков О. П., Незнанов Н. Г., Бабаханян Р. В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика. 2002;1:58-61.

23. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes.@@ Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях.

24. GOST No. 33215-2014 [Guide to the maintenance and care of laboratory animals.Rules for equipment of premises and organization of procedures]. Moscow. Standardinfo. 2016. 18 p. (in Russ.)@@ ГОСТ № 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур». - М.: Стандартинфом. 2016. - 18 с.

25. GOST No. 33216-2014 [Guide to the maintenance and care of laboratory animals.Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits]. Moscow. Standardinfo. 2016. 16 p. (in Russ.)@@ ГОСТ № 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами». - М.: Стандартинфом. - 16 с.

26. [Guidelines for keeping laboratory animals in vivariums of research institutes and educational institutions RD-APK 3.10]. 02.07.2009. Moscow. Ministry of Agriculture of the Russian Federation, 2009. (in Russ.)@@ Методические рекомендации по содержанию лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов и учебных заведений РД-АПК 3.10, 07.02-09. - М.: Министерство сельского хозяйства РФ, 2009.

27. SNiP 23-05-95 [Natural and artificial lighting]. Moscow. 2011. 75 p. (in Russ.)

28. СНиП 23-05-95 «Естественное и искусственное освещение». - Москва. 2011. - 75 с.

29. Appendix A of the European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg, 2006.

30. Mironov A.N. (ed.), Bunatyan N. D., Vasiliev A. N. et al. [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs]. Part one. Moscow. Grif and K., 2012. 944 p. (in Russ.)@@ Миронов А. Н. (ред.), Бунатян Н. Д., Васильев А. Н., и соавт. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К., 2012. - 944 с.

31. Khabriev R.U. (ed.), Arzamastsev E. V., Babayan E. A. et al. [Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances]. Moscow. OJSC Publishing House “Medicine”, 2008, 832 p. (in Russ.)@@ Хабриев Р. У. (ред.), Арзамасцев Е. В., Бабаян Э. А., и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО Издательство «Медицина», 2008. - 832 с.

32. [Methodological recommendations for preclinical studies of the pharmacokinetics of drugs]. Moscow. Pharmacological Committee, 1988, 19 p. (in Russ.)@@ Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств. М.: Фармакологический комитет, 1988. - 19 с.

33. Piotrovskiy V.K. [The method of statistical moments and the integral model-independent parameters of pharmacokinetics]. Farmakol Toksikol. 1986 Sep-Oct;49(5):118-27. (in Russ.) PMID: 3533616.@@ Пиотровский В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986;49(5):118-127.

34. Gupta S.K., Singla S., Thakral P., Bal C. Dosimetric analyses of kidneys, liver, spleen, pituitary gland, and neuroendocrine tumors of patients treated with 177Lu-DOTATATE. Clinical nuclear medicine. 2013;38(3):188-194. doi: 10.1097/RLU.0b013e3182814ac1.

35. Lambert M., Dierickx L., Brillouet S. et al.Comparison of Two Types of Amino Acid Solutions on 177Lu-Dotatate Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients with Metastatic Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Current Radiopharmaceuticals. 2022;15(2):164-172. doi: 10.2174/1874471015666211228123525.

36. Jiménez-Franco L.D., Glatting G., Prasad V., et al. Effect of tumor perfusion and receptor density on tumor control probability in 177Lu-DOTATATE therapy: an in silico analysis for standard and optimized treatment. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2021;62(1), 92-98. doi: 10.2967/jnumed.120.245068.

37. Bodei L., Cremonesi M., Ferrari M. et al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2008;35(10):1847-1856. doi: 10.1007/s00259-008-0778-1.

38. Svensson J., Mölne J., Forssell-Aronsson E. et al. Nephrotoxicity profiles and threshold dose values for [177Lu]-DOTATATE in nude mice. Nuclear medicine and biology. 2012;39(6):756-762. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2012.02.003.

39. Kristiansson A., Ahlstedt J., Holmqvist B. et al. Protection of Kidney Function with Human Antioxidation Protein α1-Microglobulin in a Mouse177Lu-DOTATATE Radiation Therapy Model. Antioxidants & redox signaling. 2019;30(14):1746-1759. doi: 10.1089/ars.2018.7517.

40. Nicolas G.P., Mansi R., McDougall L. et al. Biodistribution, Pharmacokinetics, and Dosimetry of177Lu-,90Y-, and111In-Labeled Somatostatin Receptor Antagonist OPS201 in Comparison to the Agonist177Lu-DOTATATE: The Mass Effect. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2017;58(9):1435-1441. doi: 10.2967/jnumed.117.191684.

41. Dalm S.U., Nonnekens J., Doeswijk G. N. et al.Comparison of the Therapeutic Response to Treatment with a 177Lu-Labeled Somatostatin Receptor Agonist and Antagonist in Preclinical Models. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2016;57(2):260-265. doi: 10.2967/jnumed.115.167007.

42. Wild D., Fani M., Fischer R. et al.Comparison of somatostatin receptor agonist and antagonist for peptide receptor radionuclide therapy: a pilot study. Journal of nuclear medicine: official publication, Society of Nuclear Medicine. 2014;55(8):1248-1252. doi: 10.2967/jnumed.114.138834

43. Finogenova Yu.A., Smirnova A. V., Shpakova K. E. et al. The possibility of in vivo radiation imaging of the pancreas of a laboratory mouse for experimental oncology and gastroenterology. Experimental and clinical gastroenterology. 2023;217(9):131-137. (In Russ.)@@ Финогенова Ю. А., Смирнова А. В., Шпакова К. Е., и соавт. Возможность in vivo лучевой визуализации поджелудочной железы лабораторной мыши для экспериментальной онкологии и гастроэнтерологии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.2023;217(9):131-137.

44. Kudo A., Tateishi U., Yoshimura R. et al. Safety and response after peptide receptor radionuclide therapy with177 Lu-DOTATATE for neuroendocrine tumors in phase 1/2 prospective Japanese trial. Journal of hepato-biliary-pancreatic sciences. 2022;29(4):487-499. doi: 10.1002/jhbp.1101.