Уровень экспрессии длинных некодирующих РНК MALAT1, GAS5, DANCR и TUG1 в лейкоцитах периферической крови пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Цель: Сравнительный анализ уровня экспрессии длинных некодирующих РНК MALAT1, GAS5, DANCR, TUG1 в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) здоровых людей и пациентов с НАЖБП (стеатозом печени, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) разной активности, циррозом печени). Материалы и методы: Обследовано 106 больных с диагнозом НАЖБП, установленным впервые: 31 пациент со стеатозом печени (СП), 64 пациента с НАСГ слабой (СА), умеренной (УА) и высокой (ВА) активности и 11 пациентов на стадии цирроза печени (ЦП). Контрольную группу составили 30 здоровых доноров. Уровень мРНК генов TUG1, DANCR, MALAT1, GAS5 в ЛПК определяли методом ПЦР-РВ. Результаты: Зарегистрирован более высокий уровень экспрессии гена TUG1 в ЛПК больных НАСГ-СА по сравнению с СП, а также выявлена тенденция повышения уровня мРНК TUG1 в ЛПК при нарастании активности НАСГ, что указывает на возможность использования уровня экспрессии TUG1 в ЛПК в качестве малоинвазивного диагностического (для разграничения СП и НАСГ-СА) и прогностического маркера (при прогрессировании НАЖБП). Анализ уровня экспрессии днРНК MALAT1 показал отсутствие достоверных различий между всеми исследованными группами. Получены результаты, свидетельствующие о сложной динамике уровня экспрессии GAS5: уровень транскриптов повышается при формировании стеатоза печени и затем снижается при переходе в НАСГ. Показано, что уровень экспрессии DANCR в ЛПК пациентов с НАСГ-СА ниже, чем у пациентов со стеатозом печени и НАСГ-УА. Заключение: Получены новые данные по уровню экспрессии днРНК MALAT1, GAS5, DANCR, TUG1 в ЛПК пациентов с НАЖБП, свидетельствующие о возможности использования уровня экспрессии TUG1 в ЛПК в качестве малоинвазивного диагностического и прогностического маркера при НАЖБП. Также показано, что уровень мРНК DANCR в ЛПК может иметь определенную диагностическую ценность при разграничении СП и НАСГ-СА.

неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), днРНК, MALAT1, GAS5, DANCR, TUG1

1. Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Turkina S. V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;1(1):4-52. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.@@ Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Туркина С. В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 185(1): 4-52. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

2. Ye L., Zhao D., Xu Y. et.al. LncRNA-Gm9795 promotes inflammation in non-alcoholic steatohepatitis via NF-κB/JNK pathway by endoplasmic reticulum stress. J. Transl. Med. 2021; 19:101. https://doi.org/10.1186/s12967-021-02769-7.

3. Leti F., Legendre C., Still C. D. et al. Altered expression of MALAT1 lncRNA in nonalcoholic steatohepatitis fibrosis regulates CXCL5 in hepatic stellate cells. Translational Research. 2017; 190: 25-39. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2017.09.001.

4. Bu F., Wang A., Zhu Y. et al. LncRNA NEAT1: shedding light on mechanisms and opportunites in liver diseases. Liver Int. 2020; 40(11): 2612-2626. https://doi.org/10.1111/liv.14629.

5. He Z., Yang D., Fan X. et al. The Roles and Mechanisms of lncRNAs in Liver Fibrosis.Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(4): 1482. https://doi.org/10.3390/ijms21041482.

6. Rohilla S., Kaur S., Puria R. Long non-coding RNA in Non-alcoholic fatty liver disease. Adv Clin Chem. 2022;110:1-35. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2022.06.001.

7. Zeng Q., Liu C. H., Wu D. et al. LncRNA and circRNA in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review. Biomolecules 2023; 13, 560. https://doi.org/10.3390/biom13030560.

8. Yu F., Zheng J., Mao Y. et al. Long Non-coding RNA Growth Arrest-specific Transcript 5 (GAS5) Inhibits Liver Fibrogenesis through a Mechanism of Competing Endogenous RNA. J Biol Chem. 2015; 290(47): 28286-28298. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.683813.

9. Han M.-H., Lee J. H., Kim G. et al. Expression of the Long Noncoding RNA GAS5 Correlates with Liver Fibrosis in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Genes. 2020; 11, 545. https://doi.org/10.3390/genes11050545.

10. Mukherjee A. G., Wanjari U. R., Gopalakrishnan A. V. et al. Exploring the Regulatory Role of ncRNA in NAFLD: A Particular Focus on PPARs. Cells. 2022; 11, 3959. https://doi.org/10.3390/cells11243959.

11. Tripathi V., Ellis J. D., Shen Z. et al. The nuclear-retained noncoding RNA MALAT1 regulates alternative splicing by modulating SR splicing factor phosphorylation. Mol Cell. 2010; 39(6): 925-38. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.08.011.

12. Lu J., Guo J., Liu J. et al. Long non-coding RNA MALAT1: A key player in liver diseases. Frontiers in Medicine. 2022; 734643. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.734643.

13. Cui J., Wang Y., Xue H. Long non-coding RNA GAS5 contributes to the progression of nonalcoholic fatty liver disease by targeting the microRNA-29a-3p/NOTCH2 axis. Bioengineered. 2022; 13(4): 8370-8381. https://doi.org/10.1080/21655979.2022.2026858.

14. Chen, T., Meng, Y., Zhou, Z. et al. GAS5 protects against nonalcoholic fatty liver disease via miR-28a-5p/MARCH7/NLRP3 axis-mediated pyroptosis. Cell Death Differ. 2023; 30: 1829-1848. https://doi.org/10.1038/s41418-023-01183-4.

15. Lin Y. H., Wu M. H., Huang Y. H. et al. Taurine up-regulated gene 1 functions as a master regulator to coordinate glycolysis and metastasis in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018; 67(1): 188-203. https://doi.org/10.1002/hep.29462.

16. Guo D., Li Y., Chen Y. et al. DANCR promotes HCC progression and regulates EMT by sponging miR-27a-3p via ROCK1/LIMK1/COFILIN1 pathway. Cell Prolif. 2019; 52(4): e12628. https://doi.org/10.1111/cpr.12628.

17. Pinto J. P., Dias V., Zoller H. et.al. Hepcidin messenger RNA expression in human lymphocytes. Immunology. 2010; 130(2): 217-230. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2009.03226.x.

18. Wang W. Y., Wang Y. F., Ma P. et al. Taurine-upregulated gene 1: a vital long non-coding RNA associated with cancer in humans (review). Mol Med Rep. 2017; 16(5): 6467-6471. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7472.

19. Han X., Hong Y., Zhang K. Tug1 is involved in liver fibrosis and activation of hscs by regulating mir-29b. Biochem. Biophys. Res.Commun. 2018; 503: 1394-1400. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.07.054.

20. Qin C. F., Zhao F. L. Long non-coding RNA TUG1 can promote proliferation and migration of pancreatic cancer via EMT pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017; 21(10): 2377-2384. PMID: 28617552.

21. Sun J., Ding C., Yang Z., et al. The long non-coding RNA TUG1 indicates a poor prognosis for colorectal cancer and promotes metastasis by affecting epithelial-mesenchymal transition. J Transl Med. 2016; 14:42. https://doi.org/10.1186/s12967-016-0786-z.

22. Hu M., Wang Y., Meng Y. et al. Hypoxia induced-disruption of lncRNA TUG1/PRC2 interaction impairs human trophoblast invasion through epigenetically activating Nodal/ALK7 signalling. J Cell Mol Med. 2022; 26: 4087-4100. https://doi.org/10.1111/jcmm.17450.

23. Xiang J., Deng Y. Y., Liu H. X. et al. LncRNA MALAT1 promotes PPARα/CD36-mediated hepatic lipogenesis in nonalcoholic fatty liver disease by modulating miR-206/ARNT axis. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2022; 10: 858558. https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.858558.

24. Zeng Q., Liu C. H., Wu D. et al. LncRNA and circRNA in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2023; 13(3): 560. https://doi.org/10.3390/biom13030560.

25. Liao X., Chen J., Luo D. et al. Prognostic value of long non-coding RNA MALAT1 in hepatocellular carcinoma: A study based on multi-omics analysis and RT-PCR validation. Pathology and Oncology Research. 2023; 28: 1610808. https://doi.org/10.3389/pore.2022.1610808.

26. Su S. B., Tao L., Liang X. L. et.al. Long noncoding RNA GAS5 inhibits LX-2 cells activation by suppressing NF-κB signalling through regulation of the miR-433-3p/TLR10 axis. Dig Liver Dis. 2022; 54(8): 1066-1075. https://doi.org/10.1016/j.dld.2021.11.002.

27. Yuan S., Wang J., Yang F. et.al. Long noncoding RNA DANCR increases stemness features of hepatocellular carcinoma by derepression of CTNNB1. Hepatology. 2016; 63(2):499-511. https://doi.org/10.1002/hep.27893.

28. Ghafouri-Fard S., Khoshbakht T., Hussen B. M. et.al. A review on the role of DANCR in the carcinogenesis. Cancer Cell Int. 2022; 22(1): 194. https://doi.org/10.1186/s12935-022-02612-z.

29. Yang L., Jiang M. N., Liu Y. et.al. Crosstalk between lncRNA DANCR and miR-125b-5p in HCC cell progression. Tumori J. 2021;107(6): 504-513. https://doi.org/10.1177/0300891620977010.