Микробиота кишечника при комбинированном лечении колоректального рака с использованием аутопробиотиков

Несмотря на большие успехи в лечении онкологических заболеваний, остается актуальным разработка медицинских технологий, позволяющих предотвратить или уменьшить осложнения терапии, в частности, связанные с оперативным вмешательством и введением антибиотиков. Целью исследования явилась оценка эффективности использования аутопробиотиков на основе индигенных непатогенных штаммов Enterococcus faecium и E. hirae при комплексной терапии колоректального рака (КРР) в раннем послеоперационном периоде. Использование аутопробиотиков не вызывало побочных эффектов, приводило к снижению уровня провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-18 в сыворотке крови. Выявлены особенности микробиома кишечника у больных с КРР, принципиально отличающиеся от данных других авторов увеличением альфа-биоразнообразия, представительства лактобацилл, бифидобактерий, Bacteroides thetaiotaomicron и его дополнительные различия, связанные с отсутствием непатогенных энтерококков: большее количество Parvimonas micra, меньшее количество Akkermansia sp., увеличение содержания Klebsiella sp., Fusobacterium nucleatum и Clostridium perfringens. Применение аутопробиотиков приводило к элиминации P. micra, снижению количественного содержания C. perfringens, что способствовало нормализации микробиоты у большинства пациентов. Доказана эффективность аутопробиотиков при терапии КРР, которая, по-видимому, связана с изменением состава кишечного микробиоценоза.

микробиом, Enterococcus spp, Parvimonas micra, альфа-разнообразие, дисбиоз кишечника, интерлейкины

1. Hooper L. V., Littman D. R., Macpherson A. J.Interactions between the microbiota and the immune system. Science. 2012 Jun; 336 (6086): 1268-1273. doi: 10.1126/science.1223490.

2. Alexander K. L., Targan S. R., Elson III C. O. Microbiota activation and regulation of innate and adaptive immunity. Immunological reviews. 2014 Jun; 260(1): 206-220. doi: 10.1111/imr.12180.

3. Zhang M., Sun K., Wu Y., Yang Y., Tso P., Wu Z.Interactions between intestinal microbiota and host immune response in inflammatory bowel disease. Frontiers in immunology. 2017 Aug; 8: 942. doi: 10.3389/fimmu.2017.00942.

4. Zhao Y., Chen F., Wu W., Sun M., Bilotta A. J., Yao, S. GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal immunology. 2018 May; 11 (3): 752-762. doi: 10.1038/mi.2017.118.

5. Tarashi S., Siadat S. D., Ahmadi B. S., Zali M., Biassoni R., Ponzoni M., Moshiri A. Gut bacteria and their metabolites: which one is the defendant for colorectal cancer? Microorganisms. 2019 Nov; 7 (11): 561.doi: 10.3390/microorganisms7110561.

6. Kostic A. D., Chun E., Meyerson M., Garrett W. S. Microbes and inflammation in colorectal cancer. Cancer immunology research. 2013 Sept; 1 (3): 150-157. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0101.

7. Bruner S. D., Jobin C.Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease and carcinogenesis: implication for therapeutics. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2016 Feb; 99 (6): 585-587. doi: 10.1002/cpt.348.

8. Cheng Y, Ling Z, Li L. The Intestinal Microbiota and Colorectal Cancer. Front Immunol. 2020 Nov; 30;11:615056. doi: 10.3389/fimmu.2020.615056.

9. Huipeng W., Lifeng G., Chuang G., Jiaying Z., Yuankun C. The differences in colonic mucosal microbiota between normal individual and colon cancer patients by polymerase chain reaction-denaturing gradient gel electrophoresis. Journal of clinical gastroenterology. 2014 Feb; 48 (2): 138-144. doi: 10.1097/MCG.0b013e3182a26719.

10. Warren R. L., Freeman D. J., Pleasance S., Watson P., Moore R. A., Cochrane K., Holt R. A. Co-occurrence of anaerobic bacteria in colorectal carcinomas. Microbiome. 2013 May; 1 (1): 1-12. doi: 10.1186/2049-2618-1-16.

11. Wu N., Yang X., Zhang R., Li J., Xiao X., Hu Y., Zhu B. Dysbiosis signature of fecal microbiota in colorectal cancer patients. Microbial ecology. 2013 Jun; 66: 462-470. doi: 10.1007/s00248-013-0245-9.

12. Johnson C. M., Wei C., Ensor J. E., Smolenski D. J., Amos C. I., Levin B., Berry D. A. Meta-analyses of colorectal cancer risk factors. Cancer causes & control. 2013 Mar; 4: 1207-1222. doi: 10.1007/s10552-013-0201-5.

13. Yu J., Feng Q., Wong S. H., Zhang D., yi Liang Q., Qin Y., Wang, J. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut. 2017 Mar; 66 (1): 70-78. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309800.

14. Cougnoux A., Delmas J., Gibold L., Faïs T., Romagnoli C., Robin F., Bonnet R. Small-molecule inhibitors prevent the genotoxic and protumoural effects induced by colibactin-producing bacteria. Gut. 2016; 65 (2): 278-285. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307241.

15. Sánchez-Alcoholado L., Ramos-Molina B., Otero A., Laborda-Illanes A., Ordóñez R., Medina J. A., Queipo-Ortuño M. I The role of the gut microbiome in colorectal cancer development and therapy response. Cancers. 2020 April; 12 (6): 1406. doi: 10.3390/cancers12061406.

16. Karamzin A. M., Ropot A. V., Boshian R. E. The relationship of the mucolytic bacterium Akkermansia muciniphila with colorectal cancer. Experimental and clinical gastroenterology. 2010; 6 (178): 158-165. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-158-165.@@ Карамзин А. М., Ропот А. В, Бошьян Р. Е. Взаимосвязь муколитической бактерии Akkermansia muciniphila с колоректальным раком. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 6 (178): 158-165. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-158-165.

17. Tsoi H., Chu E. S., Zhang X., Sheng J., Nakatsu G., Yu J. Peptostreptococcus anaerobius induces intracellular cholesterol biosynthesis in colon cells to induce proliferation and causes dysplasia in mice. Gastroenterology. 2017; 152(6): 1419-1433. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.009.

18. Yazici C., Wolf P. G., Kim H., Cross T. W. L., Vermillion K., Carroll T., Gaskins H. R. Race-dependent association of sulfidogenic bacteria with colorectal cancer. Gut. 2017; 66(11): 1983-1994. doi.10.1136/gutjnl-2016-313321.

19. Kharchenko E. P., Soloviev I. A. microbiota, immune system and colorectal cancer. Pelvic Surgery and Oncology 2017; 4: 11-19. (In Russ.) doi.org: 10.17650/2220-3478-2017-7-4-11-19.@@ Харченко Е. П., Соловьев И. А. Микробиота, иммунная система и колоректальный рак. Тазовая хирургия и онкология 2017; 4: 11-19. doi.org: 10.17650/2220-3478-2017-7-4-11-19

20. Dulal S., Keku T. O. Gut microbiome and colorectal adenomas. Cancer journal. 2014; 20(3): 225. doi: 10.1097/PPO.0000000000000050.

21. Dutilh B., Backus L., Hijum S. V., Tjalsma H. Screening metatranscriptomes for toxin genes as functional drivers of human colorectal cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Feb; 27(1):85-99. doi: 10.1016/j.bpg.2013.03.008.

22. Wu X., Wu Y., He L., Wu L., Wang X., Liu Z. Effects of the intestinal microbial metabolite butyrate on the development of colorectal cancer. Journal of Cancer 2018 Jun; 9(14): 2510. doi: 10.7150/jca.25324

23. Kochkina S. O., Gordeev S. S., Mammadli Z. Z. The influence of human microbiota on the development of colorectal cancer. Pelvic Surgery and Oncology 2019; 9(3): 11-17. (In Russ.) doi: 10.17650/2686-9594-2019-9-3-11-17@@ Кочкина С. О., Гордеев С. С., Мамедли З. З. Влияние микробиоты человека на развитие колоректального рака. Тазовая хирургия и онкология 2019; 9(3): 11-17. doi: 10.17650/2686-9594-2019-9-3-11-17

24. Ivashkin K. V., Reshetova M. S., Zolnikova O. Yu., Korneeva V. R., Shirokova E. N. The place of probiotics in the complex therapy of various diseases of the gastrointestinal tract.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology 2020, 30(1):42-48. (In Russ.) doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-1-42-48@@ Ивашкин К. В., Решетова М. С., Зольникова О. Ю., Корнеева В. Р., Широкова Е. Н. Место пробиотиков в комплексной терапии различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2020, 30(1): 42-48. doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-42-48

25. Pitsillides L., Pellino G., Tekkis P., Kontovounisios C. The effect of perioperative administration of probiotics on colorectal cancer surgery outcomes. Nutrients 2021 Apr; 13(5): 1451. doi: 10.3390/nu13051451

26. Zaharuddin L., Mokhtar N. M., Muhammad Nawawi K. N., Raja Ali R. A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of probiotics in post-surgical colorectal cancer. BMC gastroenterology 2019; 19(1): 1-8. doi: 10.1186/s12876-019-1047-4

27. Consoli M. L. D., da Silva R. S., Nicoli J. R., Bruña-Romero O., da Silva R. G., de Vasconcelos Generoso S., Correia M. I. T. Randomized clinical trial: impact of oral administration of Saccharomyces boulardii on gene expression of intestinal cytokines in patients undergoing colon resection. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2016; 40(8): 1114-1121. doi: 10.1177/0148607115584387

28. Pitsillides L., Pellino G., Tekkis P., Kontovounisios C. The Effect of Perioperative Administration of Probiotics on Colorectal Cancer Surgery Outcomes. Nutrients 2021 Apr; 13: 1451. doi.org/10.3390/nu13051451

29. Peitsidou K., Karantanos T., Theodoropoulos G. E. (2013). Probiotics, prebiotics, synbiotics: is there enough evidence to support their use in colorectal cancer surgery? Digestive surgery 2013 Dec; 29(5): 426-438. doi: 10.1159/000345580

30. Khakimova G. G., Tryakin A. A., Zabotina T. N., Tsukanov A. S., Aliyev V. A., Gutorov S. L. (2019). The role of the intestinal microbiota in immunotherapy of colon cancer. Malignant tumors 2019; 9(2): 5-11. (In Russ.) doi: 10.18027/2224 5057 2019 9 2 5-11 @@ Хакимова Г. Г., Трякин А. А., Заботина Т. Н., Цуканов А. С., Алиев В. А., Гуторов С. Л. Роль кишечной микробиоты при иммунотерапии рака толстой кишки. Злокачественные опухоли 2019; 9(2): 5-11.doi: 10.18027/2224 5057 2019 9 2 5-11

31. Zakharenko A. A., Suvorov A. N., Shlyk I. V., Ten O. A., Jamalov S. R., Natha, A. S., Belyaev M. A. Disorders of intestinal microbiocenosis in patients with colorectal cancer and methods of their correction (literature review). Coloproctology 2016; 2: 48-56. (In Russ.) doi: 10.33878/2073-7556-2016-0-2-48-56@@ Захаренко А. А., Суворов А. Н., Шлык И. В., Тен О. А., Джамилов Ш. Р., Натха А. С., Беляев М. А. Нарушения микробиоценоза кишечника у больных колоректальным раком и способы их коррекции (обзор литературы). Колопроктология 2016; 2: 48-56. doi: 10.33878/2073-7556-2016-0-2-48-56

32. Finlay B. B., Goldszmid R., Honda K., Trinchieri G., Wargo J., Zitvogel, L. Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy? Nature Reviews Immunology 2020 Jul; 20(9): 522-528. doi: 10.1038/s41577-020-0374-6

33. Costa R. L., Moreira J., Lorenzo A., Lamas, C. C. Infectious complications following probiotic ingestion: a potentially underestimated problem? A systematic review of reports and case series. BMC complementary and alternative medicine 2018 Dec; 18(1): 1-8. doi: 10.1186/s12906-018-2394-3

34. Venugopalan, V., Shriner, K. A., & Wong-Beringer, A. (2010). Regulatory oversight and safety of probiotic use. Emerging infectious diseases 2010 Nov; 16(11: 1661 doi: 10.3201/eid1611.100574

35. Suvorov A. N., Ermolenko E. I., Kotyleva M. P., Tsapieva A. N.: Method for preparing autoprobiotic based on anaerobic bacteria consortium. Patent for invention 2734896 C2, 10/26/2020. Application No. 2018147697 dated 12/28/2018

36. Suvorov A., Karaseva A., Kotyleva M., Kondratenko Y., Lavrenova N., Korobeynikov A., Ermolenko E. Auto-probiotics as an approach for restoration of personalised microbiota. Frontiers in microbiology 2018 Sep; 9: 1869. doi: 10.3389/fmicb.2018.01869

37. Gromova L. V., Ermolenko E. I., Sepp A. L., Dmitrieva Y. V., Alekseeva A. S., Lavrenova N. S., Gruzdkov A. A. Gut Digestive Function and Microbiome after Correction of Experimental Dysbiosis in Rats by Indigenous Bifidobacteria. Microorganisms 2021 Mar; 9(3): 522. doi: 10.3390/microorganisms9030522

38. Ermolenko E. I., Yerofeev N. P., Zakharova L. B., Pariyskaya E. N., Kotyleva M. P., Kramskaya T. A., Suvorov A. N. (2017). Features of the composition of the microbiota and intestinal motility after correction of experimental dysbiosis by probiotic and autoprobiotic enterococci. Experimental and clinical gastroenterology, 2017; 7(143): 89-96. (In Russ.)@@ Ермоленко Е. И., Ерофеев Н. П., Захарова Л. Б., Парийская Е. Н., Котылева М. П., Крамская Т. А., Суворов А. Н. Особенности состава микробиоты и моторики кишечника после коррекции экспериментального дисбиоза пробиотическими и аутопробиотическими энтерококками. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 7(143): 89-96.

39. Solovyova O. I., Simanenkov V. I., Suvorov A. N., Ermolenko E. I., Shumikhina I. A., Sviridov, D. A. The use of probiotics and autoprobiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. Experimental and clinical gastroenterology 2017; 7 (143): 115-120 (In Russ.)@@ Соловьева О. И., Симаненков В. И., Суворов А. Н., Ермоленко Е. И., Шумихина И. А., Свиридо, Д. А. Использование пробиотиков и аутопробиотиков в лечении синдрома раздраженной толстой кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 7 (143): 115-120.

40. Alferova L. S., Ermolenko E. I., Chernikova A. T., Novikova N. S., Anopova A. D., Vasyukova E. A., Suvorov A. N. Autoprobiotic enterococci as a component of complex therapy of metabolic syndrome.Russian Journal of Personalized Medicine 2023; 2 (6): 98-114. (In Russ.)@@ Алфёрова Л. С., Ермоленко Е. И., Черникова А. Т., Новикова Н. С., Анопова А. Д., Васюкова Е. А., Суворов А. Н. Аутопробиотические энтерококки как компонент комплексной терапии метаболического синдрома. Российский журнал персонализированной медицины 2023; 2 (6): 98-114.

41. Artemyev I. A., Ermolenko E. I., Kostyleva M. P., Gladysheva N. P., Tsapieva A. N., Gaidukova I. Z., Maslyansky A. L. The use of autoprobiotics in the complex therapy of axial spondyloarthritis.Russian Journal of Personalized Medicine 2023; 3 (1): 80-97 (In Russ.)@@ Артемьев И. А., Ермоленко Е. И., Котылева М. П., Гладышева Н. П., Цапиева А. Н., Гайдукова И. З., Маслянский А. Л. Использование аутопробиотиков при комплексной терапии аксиального спондилоартрита. Российский журнал персонализированной медицины 2023; 3 (1): 80-97

42. A method for obtaining an autoprobiotic based on Enterocuccus faecium, a representative of the indigenous intestinal microflora of the host. Suvorov A. N., Simanenkov V. I., Sundukova Z. R., Ermolenko E. I., Tsapieva A. N., Donets V. N., Solovyova O. I. Patent for invention RUS 2460778 12/30/2010. (In Russ.)@@ Способ получения аутопробиотика на основе Enterocuccus faecium, представителя индигенной микрофлоры кишечника хозяина. Суворов А. Н., Симаненков В. И., Сундукова З. Р., Ермоленко Е. И., Цапиева А. Н., Донец В. Н., Соловьева О. И. Патент на изобретение RUS 2460778 30.12.2010.

43. Vershinin A. E., Kolodzhieva V. V., Ermolenko E. I., Grabovskaia K. B., Klimovich B. V., Suvorov A. N., Bondarenko V. M. Genetic identification as method of detection of pathogenic and symbiotic strains of enterococci. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii 2008 Sep-Oct; 5: 83-87. (In Russ.)

44. Hendler, R., & Zhang, Y. (2018). Probiotics in the treatment of colorectal cancer. Medicines, 5(3), 101. Medicines 2018; 5 (3): 101. doi: 10.3390/medicines5030101

45. Pitsillides L., Pellino, G., Tekkis P., Kontovounisios C. The Effect of Perioperative Administration of Probiotics on Colorectal Cancer Surgery Outcomes. Nutrients 2021 Feb; 13 (5): 1451. doi: 10.3390/nu13051451

46. Bagnenko S. F. et al. Perioperative changes in intestinal microbiocenosis in patients with colon cancer. Bulletin of Surgery named after AI Grekov 2016; 175 (6): 33-37. (In Russ.) @@ Багненко С. Ф., Захаренко А. А., Суворов А. Н., Шлык И. В., Тен О. А., Джамилов Ш. Р., Рыбальченко В. А. Периоперационные изменения кишечного микробиоценоза у больных раком толстой кишки. Вестник хирургии имени ИИ Грекова 2016;175(6): 33-37.

47. Vorobyeva A., Gershanovich M. L., Petrov L. N. Prerequisites and prospects for the use of probiotics in the complex therapy of cancer patients. Questions of oncology. 2004; 50 (3): 361-365. (In Russ.)@@ Воробьев А. А., Гершанович М. Л., Петров Л. Н. Предпосылки и перспективы применения пробиотиков в комплексной терапии онкологических больных. Вопросы онкологии 2004; 50 (3): 361-365.

48. Mogensen I. R., Tore M., Rangne F. G. Functional Aspects of Pro-and Prebiotics A literature review on immune modulation and influence on cancer. Microbial Ecology in Health and Disease 2000; 12 (2): 40-44. doi: 10.1080/089106000750060279

49. Ohigashi S, Hoshino Y, Ohde S, Onodera H. Functional outcome, quality of life, and efficacy of probiotics in postoperative patients with colorectal cancer. Surg Today 2011 Aug; 41 (9): 1200-1206. doi: 10.1007/s00595-010-4450-6

50. O’Keefe S. J., Ou J., Aufreiter S., O’Connor D., Sharma S., Sepulveda J., Mawhinney T. Products of the colonic microbiota mediate the effects of diet on colon cancer risk. The Journal of nutrition 2009 Sep; 139 (11): 2044-2048. doi: 10.3945/jn.109.104380

51. Wang X., Huycke M. M. Colorectal cancer: role of commensal bacteria and bystander effects. Gut Microbes 2015; 6(6):370-6. doi: 10.3945/jn.109.104380

52. Zorina V. N. et al. Production of proinflammatory cytokines and alpha-2-macroglobulin by peripheral blood cells of patients with colorectal cancer. Medical Immunology 2016; 18 (5): 483-488. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2016-5-483-488 @@ Зорина В. Н., Промзелева Н. В., Зорин Н. А., Рябичева Т. Г., Зорина Р. М. Продукция провоспалительных цитокинов и альфа-2-макроглобулина клетками периферической крови больных колоректальным раком. Медицинская иммунология 2016; 18 (5): 483-488. doi: 10.15789/1563-0625-2016-5-483-488

53. Promzeleva N. V. Zorina V. N., Baranov A. I., Ryabicheva, T. G., Zorina R. M., Zorin N. A. Regulatory transport proteins and serum cytokines in colorectal cancer. Questions of oncology. 2015; 61(5): 774-777. (In Russ.)@@ Промзелева Н. В., Зорина В. Н., Баранов А. И., Рябичева, Т. Г., Зорина Р. М., Зорин Н. А. Регуляторно-транспортные белки и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке. Вопросы онкологии. 2015; 61(5): 774-777.

54. Khare P., Bose A., Singh P., Singh S., Javed S., Jain S. K., Pal R. Gonadotropin and tumorigenesis: direct and indirect effects on inflammatory and immunosuppressive mediators and invasion. Molecular Carcinogenesis. 2017 May; 56 (2): 359-370. doi: 10.1002/mc.22499.

55. Sparreboom C. L., Wu Z., Dereci A., Boersema G. S., Menon A. G., Ji J., Lange J. F. Cytokines as early markers of colorectal anastomotic leakage: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology research and practice. 2016 Nov; 2016. doi: 10.1155/2016/3786418.

56. Simanenkov V. I., Bakulina N. V., Tikhonov S. V., Ermolenko E. I., Dekkanova V. D., Kotyleva M. P., Tsapieva A. N. Efficacy and safety of autoprobiotic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Medical Alphabet. 2020; 1(30): 48-53. (In Russ.)@@ Симаненков В. И., Бакулина Н. В., Тихонов С. В., Ермоленко Е. И., Декканова В. Д., Котылева М. П., Цапиева А. Н. Эффективность и безопасность аутопробиотической терапии у пациентов с сахарным диабетом второго типа. Медицинский алфавит. 2020; 1 (30): 48-53.

57. Suvorov A. N., Simanenkov V. I., Sundukova Z. R., Ermolenko E. I., Tsapieva A. N., Donets V. N., Solovyova O. I. Patent for invention RUS 2460778 12/30/2010. (In Russ.)@@ Суворов А. Н., Симаненков В. И., Сундукова З. Р., Ермоленко Е. И., Цапиева А. Н., Донец В. Н., Соловьева О. И. Патент на изобретение RUS 2460778 30.12.2010

58. Nugent J. L., McCoy A. N., Addamo C. J., Jia W., Sandler R. S., Keku T. O. Altered tissue metabolites correlate with microbial dysbiosis in colorectal adenomas. Journal of proteome research. 2014 Mar; 13 (4): 1921-1929. doi: 10.1021/pr4009783.

59. Sanapareddy N., Legge R. M., Jovov B., McCoy A., Burcal L., Araujo-Perez F., Keku T. O. Increased rectal microbial richness is associated with the presence of colorectal adenomas in humans. The ISME journal. 2012 May; 6 (10): 1858-1868. doi: 10.1038/ismej.2012.43.

60. Xu K., Jiang B. Analysis of mucosa-associated microbiota in colorectal cancer. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 2017; 23: 4422. doi: 10.12659/MSM.904220.

61. Shen X. J., Rawls J. F., Randall T. A., Burcall L., Mpande C., Jenkins N., Keku T. O. Molecular characterization of mucosal adherent bacteria and associations with colorectal adenomas. Gut microbes. 2010 May; 1 (3): 138-147. doi: 10.4161/gmic.1.3.12360.

62. Sze M. A., Baxter N. T., Ruffin M. T., Rogers M. A., Schloss P. D. Normalization of the microbiota in patients after treatment for colonic lesions. Microbiome. 2017 Nov; 5 (1): 1-10. doi: 10.1186/s40168-017-0366-3.

63. Sitkin, S., Pokrotnieks, J. Gut microbiota as a host defender and a foe: the 2 faces of commensal Bacteroides thetaiotaomicron in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases. 2019 May; 25 (6), e71-e71. doi: 10.1093/ibd/izy377.

64. Ryu T. Y., Kim K., Han T. S., Lee M. O., Lee J., Choi J., Cho H. S. Histone methyltransferase EHMT2 degradation by propionate derived from Bacteroides thetaiotaomicron induced colon cancer apoptosis via epigenetic regulation of TNFAIP1 2020 Apr; doi.org/10.21203/rs.3.rs-22596/v1.

65. Shenderov B. A., Yudin S. M., Zagaynova A. V., Shevyreva M. P. The role of commensal gut bacteria in the aetiopathogenesis of inflammatory bowel disease: Akkermansia muciniphila. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;159(11): 4-13. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-159-11-4-13.@@ Шендеров, Б. А., Юдин, С. М., Загайнова, А. В., & Шевырева, М. П. (2018). Роль комменсальной кишечной микробиоты в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний: Akkermansia muciniphila. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018; 11 (159): 4-13. (In Russ.). doi: 10.31146/1682-8658ecg-159-11-4-13.

66. Wang K, Wu W, Wang Q, Yang L, Bian X, Jiang X, Lv L, Yan R, Xia J, Han S and Li L. The negative effect of Akkermansia muciniphila-mediated post-antibiotic reconstitution of the gut microbiota on the development of colitis-associated colorectal cancer in mice. Front. Microbiol. 2010; 13:932047. doi: 10.3389/fmicb.2022.932047 022.

67. Wang F., Cai K., Xiao Q., He L., Xie L., Liu Z. Akkermansia muciniphila administration exacerbated the development of colitis-associated colorectal cancer in mice. J Cancer. 2020 Jan; 13 (1): 124-133. doi: 10.7150/jca.63578.

68. Gong D., Gong X., Wang L., Yu X., Dong Q. Involvement of reduced microbial diversity in inflammatory bowel disease. Gastroenterology Research and Practice. 2016;2016:6951091. doi: 10.1155/2016/6951091.

69. Wang Z., Xiao R., Huang J., Qin X., Hu D., Guo E., Chen G. The diversity of vaginal microbiota predicts neoadjuvant chemotherapy responsiveness in locally advanced cervical cancer. Microbial ecology. 2021 Aug; 1-12. doi: 10.1007/s00248-021-01800 71.

70. Li Z., Zhou J., Liang H., Ye L., Lan L., Lu F., Huang J. Differences in alpha diversity of gut microbiota in neurological diseases. Frontiers in Neuroscience. 2022 Jun; 16: 892. doi: 10.3389/fnins.2022.879318.

71. Zorron Cheng Tao Pu L., Yamamoto K., Honda T., Nakamura M., Yamamura T., Hattori S., Fujishiro M. Microbiota profile is different for early and invasive colorectal cancer and is consistent throughout the colon. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2019 Oct; 35 (3): 433-437. doi.org/10.1111/jgh.14868.

72. Gur C., Ibrahim Y., Isaacson B., Yamin R., Abed J., Gamliel M., Mandelboim, O. Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack. Immunity. 2015 Feb; 42 (2): 344-355. doi.org/10.1016/j.immuni.2015.01.010.

73. Drewes J. L., White J. R., Dejea C. M., Fathi P., Iyadorai T., Vadivelu J., Sears C. L. High-resolution bacterial 16S rRNA gene profile meta-analysis and biofilm status reveal common colorectal cancer consortia. NPJ biofilms and microbiomes. 2017; 3(1): 34. doi.org/10.1038/s41522-017-0040-3.

74. Purcell R. V., Visnovska M., Biggs P. J., Schmeier S., Frizelle F. A. Distinct gut microbiome patterns associate with consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Scientific reports. 2017 Sep; 7 (1): 11590. https://doi.org/10.1038/s41598-017-11237-6.

75. Desantis T. Z., Weinmaier T., Shah M. S., Hollister-Branton E. B. Leveraging sequence-based fecal microbial community survey data to identify a composite biomarker for colorectal cancer. 2017 Mar; Application PCT/US2018/022862 events. https://patents.google.com/patent/WO2018170396A1/en

76. Yu J., Feng Q., Wong S. H., Zhang D., yi Liang Q., Qin Y., Wang J. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut. 2015 Sep; 66 (1): 70-78. doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309800.

77. Löwenmark T., Löfgren-Burström A., Zingmark C., Eklöf V., Dahlberg M., Wai S. N., Palmqvist R. Parvimonas micra as a putative non-invasive faecal biomarker for colorectal cancer. Scientific reports. 2020 Sep; 10 (1): 1-10. doi: 10.1038/s41598-020-72132-1.