Возможности предупреждения формирования фиброза печени у детей: этиопатогенетические основы профилактической детской гепатологии

Фиброз печени - закономерный исход практически любых заболеваний печени при устойчивом росте заболеваемости во всем мире. Рассматривая патогенез фиброза печени, врач-исследователь сталкивается с тем, что нарушается равновесие процессов регенерации по отношению к процессу хронического воспаления. В ткани печени идет накопление экстрацеллюлярного матрикса. Хотя это генетически детерминированный процесс, но модифицирующие факторы играют важную роль в прогрессировании заболевания. Фиброз печени в своем динамичном развитии приводит к циррозу печени, гепатоцеллюлярной карциноме. Современные данные свидетельствуют о возможности обратимости фиброза печени на любой стадии. Понимание молекулярных механизмов развития патологического процесса - ключевое направление работы ученых, занимающихся проблемой разработки антифибротической терапии. В статье рассматриваются современные взгляды на профилактику заболевания и перспективы влияния на процессы фиброзирования печени с акцентом на детский возраст.

фиброз печени, неинвазивная диагностика фиброза печени, антифибротическая терапия, дети, цитокины

1. Wells R. G. Hepatic Fibrosis in Children and Adults. Clin Liver Dis (Hoboken). 2017 Apr; 9(4): 99-101. Published online. 2017 Apr 20. doi: 10.1002/cld.623.

2. Mack C. L. What causes biliary atresia? Unique aspects of the neonatal immune system provide clues to disease pathogenesis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015; vol.1, Issue 3:267-274. doi: 10.1016/j.jcmgh.2015.04.001.

3. Surkov A. Modern Diagnostic Tools for Detecting Hepatic Fibrosis in Children. Pediatric pharmacology. 2009;6(3):45-51(In Russ.)@@ Сурков А. Н. Методы диагностики фиброза и цирроза печени у детей. Вопросы диагностики в педиатрии 2011; 3(4): 5-14.

4. Tsukanov V. V., Yurkina A. S., Ushakova T. A., Blinov D. V. Epidemiological features of non-alcoholic fatty liver disease in Novosibirsk (Siberian Federal District): regional data from an open multicenter prospective study DIREG 2. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya. 2016; 2:17-27. (In Russ.)@@ Цуканов В. В., Юркина А. С., Ушакова Т. А., Блинов Д. В. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в Новосибирске (Сибирский федеральный округ): региональные данные открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG 2. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2016; 2: 17-27.

5. Anstee Q. M., Darlay R., Cockell S., Meroni M., Govaere O., Tiniakos D., Burt A. D., Bedossa P., Palmer J., et al. Genome-wide Association Study of Non-alcoholic Fatty Liver and Steatohepatitis in a Histologically Characterised Cohort. J. Hepatol. 2020; 73 (3), 505-515. doi: 10.1016/j.jhep.2020.04.003.

6. Dong X.C. PNPLA3-A Potential Therapeutic Target for Personalized Treatment of Chronic Liver Disease. Front. Med. 2019; 6: 304. doi: 10.3389/fmed.2019.00304.

7. Lee Y.A, Wallace M.C, Friedman S. L. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story. Gut. 2015; 64: 830-41. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306842.

8. Volynets G. V., Nikitin A. V. Pathophysiological aspects of liver damage in children with alpha-1-antitrypsin deficiency. Ros Vestn Perinatol i Pediatr. 2020; 65:(1): 11-21. (in Russ.) doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-1-11-21.@@ Волынец Г. В., Никитин А. В. Патофизиологические аспекты поражения печени у детей при недостаточности альфа-1-антитрипсина. Рос вестн перинатол и педиатр 2020; 65:(1): 11-21. doi: 10.21508/1027-4065-2020-65-1-11-21.

9. Manmadhan S., Ehmer U. Hippo Signaling in the Liver - A Long and Ever-Expanding Story. Front. Cel Dev. Biol. 2019; (7): 33-37. doi: 10.3389/fcell.2019.00033.

10. Hughes C.E., Nibbs R. J. B. A Guide to Chemokines and Their Receptors. FEBS J. 2018; 285 (16), 2944-2971. doi:10.1111/febs.14466.

11. Zhang W., Conway S. J., Liu Y. at al. Heterogeneity of Hepatic Stellate Cells in Fibrogenesis of the Liver: Insights from Single-Cell Transcriptomic Analysis in Liver Injury. Cells. 2021 Aug 19; 10(8):2129. doi: 10.3390/cells10082129.

12. Liangpunsakul S., Chalasani N. Lipid Mediators of Liver Injury in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Am. J. Physiol.-Gastrointestinal Liver Physiol. 2019; 316 (1), G75-G81. doi:10.1152/ajpgi.00170.2018.

13. Mannaerts I., Thoen L. F.R., Eysackers N. et al. Unfolded Protein Response Is an Early, Non-critical Event during Hepatic Stellate Cell Activation. Cell Death Dis. 2019; 10 (2), 98. doi:10.1038/s41419-019-1327-5.

14. Acharya P., Chouhan K., Weiskirchen S., Weiskirchen R. Cellular Mechanisms of Liver Fibrosis. Front. Pharmacol. 2021; 12:671640. doi: 10.3389/fphar.2021.671640.

15. Kisseleva T. The Origin of Fibrogenic Myofibroblasts in Fibrotic Liver. Hepatology. 2017; 65 (3), 1039-1043. doi:10.1002/hep.28948.

16. Рediatric hepatology. Ed. B. S. Kaganov. Moscow. Dynasty, 2009, 576 p. (In Russ.)@@ Детская гепатология. Под ред. Б. С. Каганова. М.: Династия, 2009: 576 с.

17. Isakov V. A. How to determine the severity of liver fibrosis and why? Klinicheskaya gastroenterologiya i gepatologiya. 2008; 1(2):72-75. (In Russ.)@@ Исаков В. А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 1 (2):72-75.

18. Surkov A. N., Namazova-Baranova L.S., Vashakmadze N. D. et al. Transient elastography is a non-invasive method for diagnosing the stages of liver fibrosis in children with rare diseases. Sovremennyye tekhnologii v meditsine. 2016; Vol. 8, № 3: 56-63. (In Russ.)@@ Сурков А. Н., Намазова-Баранова Л.С., Вашакмадзе Н. Д., Геворкян А. К., Томилова А. Ю., Потапов А. С., Симонова О. И., Кузенкова Л. М., Баранов А. А. Транзиентная эластография - неинвазивный метод диагностики стадий фиброза печени у детей с редкими болезнями. Современные технологии в медицине. 2016; Том 8, № 3: 56-63.

19. Kulebina E. A., Surkov A. N. Mechanisms of liver fibrosis formation: current concepts. Pediatriya. 2019; 98(6): 166-170. (In Russ.) doi: 10.24110/0031-403X-2019-98-6-166-170.@@ Кулебина Е. А., Сурков А. Н. Механизмы формирования фиброза печени: современные представления. Педиатрия. 2019; 98, № 6: 166-170. doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-6-166-170.

20. Poteshkina N. G., Adzhigaitkanova S. K. Modern principles of diagnosis and treatment of complications of liver cirrhosis: teaching aid. Moscow. RNIMU im. N. I. Pirogova, 2013, 44 p. (in Russ.)@@ Потешкина Н. Г., Аджигайтканова С. К. Современные принципы диагностики и лечения осложнений цирроза печени: учебно-методическое пособие. - М., РНИМУ им. Н. И. Пирогова, 2013: 44 с.

21. Staufer K. Current Treatment Options for Cystic Fibrosis-Related Liver Disease. 2020; Ijms 21 (22), 8586. doi: 10.3390/ijms21228586. (In Russ.)

22. Dunn R., Wetten A., McPherson S., Donnelly M. C. Viral hepatitis in 2021: The challenges remaining and how we should tackle them. World J Gastroenterol. 2022 Jan 7;28(1):76-95. doi: 10.3748/wjg.v28.i1.76.

23. Strokova T. V., Surkov A. G., Bagaeva M. E., Zubovich A. I., Pavlovskaya E. V., Matinyan I. A. Variants of autoimmune hepatitis manifestation in children. Pediatria n. a. G. N. Speransky. 2018; 97 (6): 8-13. (In Rus.)@@ Строкова Т. В., Сурков А. Г., Багаева М. Э., Зубович А. И., Павловская Е. В., Матинян И. А. Варианты манифестации аутоиммунного гепатита у детей. Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. 2018; 97(6): 8-13.

24. Yagoda A. V., Koroy P. V., Slyadnev S. A., Kravchenko Yu. A. Therapy of non-alcoholic fatty liver disease: relationship with soluble adhesion molecules. Therapy. 2020;(4): 110-116. (in Russ.) doi: 10.18565/therapy.2020.4.110-116.@@ Ягода А. В., Корой П. В., Сляднев С. А., Кравченко Ю. А. Терапия неалкогольной жировой болезни печени: взаимосвязь с растворимыми молекулами адгезии. Терапия. 2020; № 4: 110-116. doi: 10.18565/therapy.2020.4.110-116.

25. Peng X., Yang Y., Tang L., Wan J., Dai J., Li L., Huang J. et al. Therapeutic Benefits of Apocynin in Mice with lipopolysaccharide/D-Galactosamine-Induced Acute Liver Injury via Suppression of the Late-Stage Pro-apoptotic AMPK/JNK Pathway. Biomed. Pharmacother. 2020;125:110020. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110020.

26. Weiskirchen R., Weiskirchen S., Tacke F. Recent Advances in Understanding Liver Fibrosis: Bridging Basic Science and Individualized Treatment Concepts. 2018; F1000Res 7, F1000. doi: 10.12688/f1000research.14841.1.

27. Tang P.C., Zhang Y. Y., Li J. S. et al. LncRNA-Dependent Mechanisms of Transforming Growth Factor-β: From Tissue Fibrosis to Cancer Progression. Noncoding RNA. 2022 May 25;8(3):36. doi: 10.3390/ncrna8030036.

28. Ambade A., Lowe P., Kodys K., Catalano D., Gyongyosi B., Cho Y., et al. Pharmacological Inhibition of CCR2/5 Signaling Prevents and Reverses Alcohol-Induced Liver Damage, Steatosis, and Inflammation in Mice. Hepatology. 2019; 69 (3): 1105-21. doi: 10.1002/hep.30249.

29. Khurana A., Sayed N., Allawadhi P., Weiskirchen R. It’s All about the Spaces between Cells: Role of Extracellular Matrix in Liver Fibrosis. Ann. Transl Med. 2021; 11: 39-40. doi: 10.21037/atm-20-2948.

30. Levada K., Omelyanchik A., Rodionova V., Weiskirchen R., Bartneck M. Magnetic-assisted Treatment of Liver Fibrosis. Cells 2019; 8 (10): 1279. doi: 10.3390/cells8101279.

31. Kanmani P., Kim H. Probiotics counteract the expression of hepatic profibrotic genes via the attenuation of TGF-β/SMAD signaling and autophagy in hepatic stellate cells. PLoS One. 2022; 17: e0262767. doi: 10.1371/journal.pone.0262767.

32. Ohashi T., Yamamoto T. Antifibrotic effect of lysophosphatidic acid receptors LPA1 and LPA3 antagonist on experimental murine scleroderma induced by bleomycin. Exp. Dermatol. 2015; 24: 698-702. doi: 10.1111/exd.12752.

33. Lu Q., Zhou Y., Xu M., Liang X., Jing H., Wang X., Li N. Sequential delivery for hepatic fibrosis treatment based on carvedilol loaded star-like nanozyme. J Control Release. 2021; 341:247-60. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.11.033.

34. Evseenko D. A., Dundarov Z. A., Nadyrov E. A., Maiorov V. M.Comprehensive evaluation of the effectiveness of antioxidant therapy in patients with acute bleeding on the background of liver cirrhosis. Gepatologiya i gastroenterologiya. 2020; 4(1): 68-75. (in Russ.) doi: 10.25298/2616-5546-2020-4-1-68-75.@@ Евсеенко Д. А., Дундаров З. А., Надыров Э. А., Майоров В. М. Комплексная оценка эффективности антиоксидантной терапии у пациентов с острым кровотечением на фоне цирроза печени. Гепатология и гастроэнтерология. 2020; Т. 4, № 1: 68-75. doi: 10.25298/2616-5546-2020-4-1-68-75.

35. Xu F., Tautenhahn H. M., Dirsch O., Dahmen U. Modulation of Autophagy: A Novel «Rejuvenation» Strategy for the Aging Liver. Oxid Med Cell Longev. 2021; 2021:6611126. doi: 10.1155/2021/6611126.