Витамин D и эпигеном: основные дефиниции, механизмы и клинические эффекты

Эпигенетические механизмы играют решающую роль в регуляции экспрессии генов. Основные механизмы включают метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов путем метилирования, ацетилирования, фосфорилирования или убиквитинирования. Сложное взаимодействие различных эпигенетических механизмов опосредовано ферментами, действующими в ядре клетки. Модификации в метилировании ДНК выполняются в основном ДНК-метилтрансферазами (DNMTs) и белками транслокации ten-eleven (TET), в то время как множество ферментов, таких как гистонацетилтрансферазы (HATs), гистондеацетилазы (HDACs), гистонметилтрансферазы (HMTs) и гистондеметилазы (HDMs) регулируют ковалентные модификации гистонов. При многих патологических состояниях, таких как рак, аутоиммунные, микробно-воспалительные, метаболические, аллергические заболевания и / или низкая обеспеченность витамином D эпигенетическая регуляторная система часто нарушается. Витамин D взаимодействует с эпигеномом на нескольких уровнях. Во-первых, критические гены в сигнальной системе витамина D, которые кодируют рецептор витамина D (VDR) и ферменты 25-гидроксилаза (CYP2R1), 1α-гидроксилаза (CYP27B1) и 24-гидроксилаза (CYP24A1) имеют большие CpG-островки в своих промоторных областях и, следовательно, могут быть подавлены метилированием ДНК. Во-вторых, белок VDR физически взаимодействует с белками-коактиваторами и корепрессорами, которые, в свою очередь, находятся в контакте с модификаторами хроматина, такими как HATs, HDAC, HMTS, и с ремоделлерами хроматина. В-третьих, ряд генов, кодирующих модификаторы и ремоделлеры хроматина, такие как HDM из Jumonji C (JmjC)-домена, содержащего белки и семейства лизинспецифических деметилаз (LSD), являются первичными мишенями VDR и его лигандов. Наконец, есть доказательства того, что определенные лиганды VDR обладают деметилирующими эффектами ДНК. В настоящем обзоре авторы обсуждают регуляцию системы витамина D с помощью эпигенетических модификаций и то, как витамин D способствует поддержанию эпигенома и оценивают его влияние на здоровье и заболевания.

ген VDR, витамин D, эпигенетика, аутоиммунное воспаление, микробное воспаление, метаболическое воспаление, онкологические заболевания, дети

1. Sedley L. Advances in Nutritional Epigenetics - A Fresh Perspective for an Old Idea. Lessons Learned, Limitations, and Future Directions. Epigenet. Insights. 2020;13:2516865720981924. doi: 10.1177/ 2516865720981924.

2. Felsenfeld G. A brief history of epigenetics. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014;6: a018200. doi: 10.1101/cshperspect.a018200.

3. Seuter, S., Pehkonen, P., Heikkinen, S., and Carlberg, C. (2013). Dynamics of 1α,25-dihydroxyvitamin D3-dependent chromatin accessibility of early vitamin D receptor target genes. Biochim. Biophys. Acta 1829, 1266-1275. doi: 10.1016/j.bbagrm.2013.10.003.

4. Pan L., Matloob A. F., Du J., Pan H., Dong Z., Zhao J., et al. (2010). Vitamin D stimulates apoptosis in gastric cancer cells in synergy with trichostatin A /sodium butyrate-induced and 5-aza-2'-deoxycytidine-induced PTEN upregulation. FEBS J. 277, 989-999doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07542.x.

5. Tsai H. C., Baylin S. B. (2011). Cancer epigenetics: linking basic biology to clinical medicine. Cell Res. 21, 502-517doi: 10.1038/cr.2011.24.

6. Gromova O.A., Torshin I. Y., Spirichev V. B. The genome-wide analysis of the vitamin D receptor binding sites evidences a wide range of potential therapeutic applications of vitamin D. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2016;1(1):12-21. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2016-1-12-21.@@ Громова О. А., Торшин И. Ю., Спиричев В. Б. Полногеномный анализ сайтов связывания рецептора витамина D указывает на широкий спектр потенциальных применений витамина D в терапии. Медицинский Совет. 2016;1(1):12-21. doi: 10.21518/2079-701X-2016-1-12-21.

7. Maksimenko LV. Epigenetics as an evidence base of the impact of lifestyle on health and disease. Profilakticheskaya Meditsina. 2019;22(2):115120. (In Russ.) doi: 10.17116/profmed201922021115.@@ Максименко Л. В. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни. Профилактическая медицина. 2019;22(2):115120. doi: 10.17116/profmed201922021115.

8. Ionova Z.I., Sergeeva E. G., Berkovich O. A. Genetic and epigenetic factors regulating the expression and function of the vitamin D receptor in patients with coronary artery disease.Russian Journal of Cardiology. 2021;26(1S):4251. (In Russ.) doi: 10.15829/1560-4071-2021-4251.@@ Ионова Ж. И., Сергеева Е. Г., Беркович О. А. Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функционирование рецептора витамина D у больных ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2021;26(1S):4251. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4251.

9. Lavryashina M.B., Imekina D. O., Tkhorenko B. A., Ulyanova M. B., Meyer A. B., Tarasova O. L., Sizova A. S., Bryukhacheva E. O., Pyanzova T. V. Vitamin D signal cascade in macrophages AGAINST Mycobacterium tuberculosis.Russian Journal of Infection and Immunity Infektsiya i immunitet, 2023;13(2):234-242. (In Russ.) doi: 10.15789/2220-7619-VDS-2033.@@ Лавряшина М. Б., Имекина Д. О., Тхоренко Б. А., Ульянова М. В., Мейер А. В., Тарасова О. Л., Сизова А. С., Брюхачева Е. О., Пьянзова Т. В. Сигнальный каскад системы витамина D в макрофагах против Mycobacterium tuberculosis // Инфекция и иммунитет. 2023. Т. 13, № 2. C. 234-242. doi: 10. 15789/2220-7619-VDS-2033

10. Nikitin A.G., Belaya Z. E., Brovkina O. I., Grebennikova T. A., Khodyrev D. S., Khandaeva P. M., Koshkin F. A., Melnichenko G. A. Epigenetic regulation in bone tissue. Osteoporosis and Bone Diseases. 2016;19(1):15-16. (In Russ.) doi: 10.14341/osteo2016115-16.@@ А.Г., Белая Ж. Е., Бровкина О. И., Гребенникова Т. А., Ходырев Д. С., Хандаева П. М., Кошкин Ф. А., Мельниченко Г. А. Эпигенетическая регуляция в костной ткани. Остеопороз и остеопатии. 2016; 19(1):15-16. doi: 10.14341/osteo2016115-16.

11. Khusainova R.I., Nurlygayanov R. Z., Tyurin A. V., Khusnutdinova E. K. Genetic and epigenetic aspects of osteoporosis. Osteoporosis and Bone Diseases. 2020;23(2):192-193. (In Russ.)@@ Хусаинова Р. И., Нурлыгаянов Р. З., Тюрин А. В., Хуснутдинова Э. К. Генетические и эпигенетические аспекты остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2020;23(2):192-193.

12. Foolchand, A.; Mazaleni, S.; Ghazi, T.; Chuturgoon, A.A. A Review: Highlighting the Links between Epigenetics, COVID-19 Infection, and Vitamin D.Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12292. doi: 10.3390/ijms232012292.

13. Carlberg C. Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients. 2019 Mar 21;11(3):676. doi: 10.3390/nu11030676.

14. Zhu H., Wang X., Shi H., Su S., Harshfield G. A., Gutin B., et al. (2013). A genome-wide methylation study of severe vitamin D deficiency in African American adolescents. J. Pediatr. 162, 1004-1009e1001.doi: 10.1016/j.jpeds.2012.10.059.

15. Kondratyeva EI, Zakharova IN, Ilenkova NA, Klimov LY, Petrova NV, Zodbinova AE, Zhekaite EK, Chikunov VV, Dolbnya SV, Voronkova AY, Sherman VD, Loshkova EV, Melyanovskaya YL, Budzinskiy RM, Kuryaninova VA and Kutsev SI (2020) Vitamin D Status in Russian Children and Adolescents: Contribution of Genetic and Exogenous Factors. Front. Pediatr. 8:583206. doi: 10.3389/fped.2020.583206.

16. Kondratyeva EI, Odinaeva ND, Klimov LY, Podchernyaeva NS, Ilenkova NI, Dolbnya SV, Zhekaite EK, Kuryaninova VA, Kotova YV, Tikhaya MI, Shitkovskaya EP, Bychina LV, Drepa TG, Zodbinova AE, Melyanovskaya YL, Petrova NV, Loshkova EV, Kutsev SI. Vitamin D Status Among Children With Juvenile Idiopathic Arthritis: A Multicenter Prospective, Non-randomized, Comparative Study. Front Pediatr. 2022 Jul 26;10:915943. doi: 10.3389/fped.2022.915943.

17. Kondratyeva E.I., Loshkova E. V., Ilenkova N. A. et al. The role of the vdr gene in the formation of clinical manifestations, complications and response to therapy in bronchial asthma. Clinical Practice in Pediatrics. 2023; 18(1): 43-54. (in Russ.) doi: 10.20953/1817-7646-2023-1-43-54.@@ Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Ильенкова Н. А., Мизерницкий Ю. Л., Климов Л. Я., Мельяновская Ю. Л., Степанова Л. В., Дьякова С. Э., Богорад А. Е., Долбня С. В., Курьянинова В. А., Жекайте Е. К., Одинаева Н. Д. Роль гена VDR в формировании клинических проявлений, осложнений и ответа на терапию при бронхиальной астме. Вопросы практической педиатрии. 2023; 18(1): 43-54. doi: 10.20953/1817-7646-2023-1-43-54.

18. Loshkova E.V., Kondratyeva E. I., Klimov L. Ya., Podchernyaeva N. S., Ilyenkova N. A., Chebysheva S. N., Shitkovskaya E. P., Dolbnya S. V., Kuryaninova V. A., Zhekayte E. K., Tikhaya M. I., Kotova Yu.V., Melyanovskaya Yu.L., Erokhina M. I., A. I. Khavkin A. I. Association of the VDR gene with clinical manifestations, complications, and vitamin D status in children with juvenile idiopathic arthritis. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2023; 21(3): 42-52. (In Russ.) doi: 10.20953/1727-5784-2023-3-42-52.@@ Е. В. Лошкова, Е. И. Кондратьева, Л. Я. Климов, Н. А. Ильенкова, Н. С. Подчерняева, С. Н. Чебышева, Е. П. Шитковская, С. В. Долбня, В. А. Курьянинова, Е. К. Жекайте, М. И. Тихая, Ю. В. Котова, Ю. Л. Мельяновская, М. И. Ерохина, Хавкин А. И. Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями, осложнениями и обеспеченностью витамином D на фоне ювенильного идиопатического артрита. Вопросы детской диетологии. 2023; 21(3): 42-52. doi: 10.20953/1727-5784-2023-3-42-52.

19. Loshkova E.V., Kondratyeva E. I., Zhekaite E. K., Klimov L. Y., Ilyenkova N. A., Melyanovskaya Yu.L., Voronkova A. Yu. Associations of the VDR gene with clinical manifestations and complications of cystic fibrosis. PULMONOLOGIYA. 2023;33(4):443-453. (In Russ.) doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-443-453.@@ Лошкова Е. В., Кондратьева Е. И., Жекайте Е. К., Климов Л. Я., Ильенкова Н. А., Мельяновская Ю. Л., Воронкова А. Ю. Ассоциации гена VDR с клиническими проявлениями и осложнениями муковисцидоза. Пульмонология. 2023;33(4):443-453. doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-4-443-453.

20. Esteller M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med. 358, 1148-1159. doi: 10.1056/NEJMra072067.

21. Bird A. P. (1980). DNA methylation and the frequency of CpG in animal DNA. Nucleic Acids Res. 8, 1499-1504. doi: 10.1093/nar/8.7.1499.

22. Herman J. G., Baylin S. B. (2003). Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N. Engl. J. Med. 349, 2042-2054. doi: 10.1056/NEJMra023075.

23. Bray J.K., Dawlaty M. M., Verma A., Maitra A. Roles and Regulations of TET Enzymes in Solid Tumors. Trends Cancer. 2021;7:635-646. doi: 10.1016/j.trecan.2020.12.011.

24. Hackett J. A., Sengupta R., Zylicz J. J., Murakami K., Lee C., Down T. A., et al. (2013). Germline DNA demethylation dynamics and imprint erasure through 5-hydroxymethylcytosine. Science 339, 448-452. doi: 10.1126/science.1229277.

25. Doig C. L., Singh P. K., Dhiman V. K., Thorne J. L., Battaglia S., Sobolewski M., et al. (2013). Recruitment of NCOR1 to VDR target genes is enhanced in prostate cancer cells and associates with altered DNA methylation patterns. Carcinogenesis. 34, 248-256. doi: 10.1093/carcin/bgs331.

26. Tapp H. S., Commane D. M., Bradburn D. M., Arasaradnam R., Mathers J. C., Johnson I. T., et al. (2013). Nutritional factors and gender influence age-related DNA methylation in the human rectal mucosa. Aging Cell 12, 148-155. doi: 10.1111/acel.12030.

27. Rawson J. B., Sun Z., Dicks E., Daftary D., Parfrey P. S., Green R. C., et al. (2012). Vitamin D intake is negatively associated with promoter methylation of the Wnt antagonist gene DKK1 in a large group of colorectal cancer patients. Nutr. Cancer. 64, 919-928. doi: 10.1080/01635581.2012.711418.

28. Aguilera O., Pena C., Garcia J. M., Larriba M. J., Ordonez-Moran P., Navarro D., et al. (2007). The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer cells. Carcinogenesis. 28, 1877-1884. doi: 10.1093/carcin/bgm094.

29. Pendas-Franco N., Aguilera O., Pereira F., Gonzalez-Sancho J. M., Munoz A. (2008). Vitamin D and Wnt/beta-catenin pathway in colon cancer: role and regulation of DICKKOPF genes. Anticancer Res. 28, 2613-2623.

30. Lopes N., Carvalho J., Duraes C., Sousa B., Gomes M., Costa J. L., et al. (2012). 1Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 induces de novo E-cadherin expression in triple-negative breast cancer cells by CDH1-promoter demethylation. Anticancer Res. 32, 249-257.

31. Vanoirbeek E., Eelen G., Verlinden L., Carmeliet G., Mathieu C., Bouillon R., et al. (2014). PDLIM2 expression is driven by vitamin D and is involved in the pro-adhesion, and anti-migration and -invasion activity of vitamin D. Oncogene. 33, 1904-1911. doi: 10.1038/onc.2013.123.

32. Bremmer F., Thelen P., Pottek T., Behnes C. L., Radzun H. J., Schweyer S. (2012). Expression and function of the vitamin D receptor in malignant germ cell tumour of the testis. Anticancer Res. 32, 341-349.

33. Barreto G., Schafer A., Marhold J., Stach D., Swaminathan S. K., Handa V., et al. (2007). Gadd45a promotes epigenetic gene activation by repair-mediated DNA demethylation. Nature. 445, 671-675. doi: 10.1038/nature05515

34. Ding J., Zhang Z. M., Xia Y., Liao G.-Q., Pan Y., Liu S., Zhang Y., Yan Z.-S. LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer. Br. J. Cancer. 2013;109:994-1003. doi: 10.1038/bjc.2013.364.

35. Fetahu I.S., Höbaus J., Kállay E. Vitamin D and the epigenome. Front. Physiol. 2014;5:164. doi: 10.3389/fphys.2014.00164.

36. Lee J. W., Lee Y. C., Na S. Y., Jung D. J., Lee S. K. (2001). Transcriptional coregulators of the nuclear receptor superfamily: coactivators and corepressors. Cell Mol. Life Sci. 58, 289-297. doi: 10.1007/PL00000856.

37. Polly P., Herdick M., Moehren U., Baniahmad A., Heinzel T., Carlberg C. (2000). VDR-Alien: a novel, DNA-selective vitamin D(3) receptor-corepressor partnership. FASEB J. 14, 1455-1463. doi: 10.1096/fj.14.10.1455.

38. Meyer M. B., Benkusky N. A., Pike J. W. (2013). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 induced histone profiles guide discovery of VDR action sites. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.005.

39. Kouzarides T. (2007). Chromatin modifications and their function. Cell. 128, 693-705. doi: 10.1016/j.cell.2007.02.005.

40. Haberland M., Montgomery R. L., Olson E. N. (2009). The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy. Nat. Rev. Genet. 10, 32-42. doi: 10.1038/nrg2485.

41. Wilson A. J., Byun D. S., Popova N., Murray L. B., L’Italien K., Sowa Y., et al. (2006). Histone deacetylase 3 (HDAC3) and other class I HDACs regulate colon cell maturation and p21 expression and are deregulated in human colon cancer. J. Biol. Chem. 281, 13548-13558. doi: 10.1074/jbc.M510023200.

42. Mottet D., Pirotte S., Lamour V., Hagedorn M., Javerzat S., Bikfalvi A., et al. (2009). HDAC4 represses p21(WAF1/Cip1) expression in human cancer cells through a Sp1-dependent, p53-independent mechanism. Oncogene. 28, 243-256. doi: 10.1038/onc.2008.371.

43. Jung-Hynes B., Reiter R. J., Ahmad N. (2010). Sirtuins, melatonin and circadian rhythms: building a bridge between aging and cancer. J. Pineal Res. 48, 9-19. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00729.x.

44. Saramäki A., Diermeier S., Kellner R., Laitinen H., Vaïsänen S., Carlberg C. (2009). Cyclical chromatin looping and transcription factor association on the regulatory regions of the p21 (CDKN1A) gene in response to 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. J. Biol. Chem. 284, 8073-8082. doi: 10.1074/jbc.M808090200.

45. Shi Y., Lan F., Matson C., Mulligan P., Whetstine J. R., Cole P. A., et al. (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell. 119, 941-953. doi: 10.1016/j.cell.2004.12.012.

46. Pereira F., Barbachano A., Singh P. K., Campbell M. J., Munoz A., Larriba M. J. (2012). Vitamin D has wide regulatory effects on histone demethylase genes. Cell Cycleю 11, 1081-1089. doi: 10.4161/cc.11.6.19508.

47. Tsukada Y., Fang J., Erdjument-Bromage H., Warren M. E., Borchers C. H., Tempst P., et al. (2006). Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature. 439, 811-816. doi: 10.1038/nature04433.

48. Yamane K., Tateishi K., Klose R. J., Fang J., Fabrizio L. A., Erdjument-Bromage H., et al. (2007). PLU-1 is an H3K4 demethylase involved in transcriptional repression and breast cancer cell proliferation. Mol. Cell. 25, 801-812. doi: 10.1016/j.molcel.2007.03.001.

49. Padi S. K., Zhang Q., Rustum Y. M., Morrison C., Guo B. (2013). MicroRNA-627 mediates the epigenetic mechanisms of vitamin D to suppress proliferation of human colorectal cancer cells and growth of xenograft tumors in mice. Gastroenterology. 145, 437-446. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.012.

50. Kim M. S., Fujiki R., Kitagawa H., Kato S. (2007a). 1alpha,25(OH)2D3-induced DNA methylation suppresses the human CYP27B1 gene. Mol. Cell Endocrinol. 265-266, 168-173. doi: 10.1016/j.mce.2006.12.014.

51. Tan J., Lu J., Huang W., Dong Z., Kong C., Li L., et al. (2009). Genome-wide analysis of histone H3 lysine9 modifications in human mesenchymal stem cell osteogenic differentiation. PLoS ONE. 4: e6792. doi: 10.1371/journal.pone.0006792.

52. Yang Y., Li W., Wei B., Wu K., Liu D., Zhu D., Zhang C., Wen F., Fan Y., Zhao S. MicroRNA let-7i Inhibits Histone Lysine Demethylase KDM5B to Halt Esophageal Cancer Progression. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2020;22:846-861. doi: 10.1016/j.omtn.2020.09.012.

53. Bikle D. D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. In: Feingold K. R., Anawalt B., Boyce A., Chrousos G., de Herder W. W., Dhatariya K., Dungan K., Hershman J. M., Hofland J., Kalra S., et al., editors. Endotext. MDText.com, Inc.; Dartmouth, MA, USA: 2021.

54. Taha R., Abureesh S., Alghamdi S., Hassan R. Y., Cheikh M. M., Bagabir R. A., Almoallim H., Abdulkhaliq A. The Relationship between Vitamin D and Infections Including COVID-19: Any Hopes? Int. J. Gen. Med. 2021;14:3849-3870. doi: 10.2147/IJGM.S317421.

55. Snegarova V., Naydenova D. Vitamin D: A Review of its Effects on Epigenetics and Gene Regulation. Folia Med. 2020;62:662-667. doi: 10.3897/folmed.62.e50204.

56. Bizzaro G., Antico A., Fortunato A., Bizzaro N. Vitamin D and Autoimmune Diseases: Is Vitamin D Receptor (VDR) Polymorphism the Culprit? Isr. Med. Assoc. J. 2017;19:438-443.

57. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol. Rev. 2016;96:365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015.

58. Liang S., Cai J., Li Y., Yang R. 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 induces macrophage polarization to M2 by upregulating T-cell Ig-mucin-3 expression. Mol. Med. Rep. 2019;19:3707-3713. doi: 10.3892/mmr.2019.10047.

59. Nouari W., Ysmail-Dahlouk L., Aribi M. Vitamin D3 enhances the bactericidal activity of macrophage against Pseudomonas aeruginosa.Int. Immunopharmacol. 2016; 30:94-101. doi: 10.1016/j.intimp.2015.11.033.

60. Qayyum S., Mohammad T., Slominski R. M., Hassan I., Tuckey R. C., Raman C., Slominski A. T. Vitamin D and lumisterol novel metabolites can inhibit SARS-CoV-2 replication machinery enzymes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2021;321: E246-E251. doi: 10.1152/ajpendo.00174.2021.

61. Tomaszewska A., Rustecka A., Lipińska-Opałka A., Piprek R. P., Kloc M., Kalicki B., Kubiak J. Z. The Role of Vitamin D in COVID-19 and the Impact of Pandemic Restrictions on Vitamin D Blood Content. Front. Pharmacol. 2022;13:836738. doi: 10.3389/fphar.2022.836738.

62. Chen L., Eapen M. S., Zosky G. R. Vitamin D both facilitates and attenuates the cellular response to lipopolysaccharide. Sci. Rep. 2017;7:45172. doi: 10.1038/srep45172.

63. Aranow C. Vitamin D and the immune system. J. Investig. Med. 2011;59:881-886. doi: 10.2310/JIM.0b013e31821b8755.

64. Bscheider M., Butcher E. C. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells. Immunology. 2016;148:227-236. doi: 10.1111/imm.12610.

65. Fisher S.A., Rahimzadeh M., Brierley C., Gration B., Doree C., Kimber C. E., Cajide A. P., Lamikanra A. A., Roberts D. J. The role of vitamin D in increasing circulating T regulatory cell numbers and modulating T regulatory cell phenotypes in patients with inflammatory disease or in healthy volunteers: A systematic review. PLoS ONE. 2019;14: e0222313. doi: 10.1371/journal.pone.0222313.

66. Cantorna M.T., Snyder L., Lin Y. D., Yang L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients. 2015;7: 3011-3021. doi: 10.3390/nu7043011.

67. Slominski A.T., Kim T. K., Takeda Y., Janjetovic Z., Brożyna A. A., Skobowiat C., Wang J., Postlethwaite A., Li W., Tuckey R. C., et al. RORα and ROR γ are expressed in human skin and serve as receptors for endogenously produced noncalcemic 20-hydroxy- and 20,23-dihydroxyvitamin D. FASEB J. 2014;28:2775-2789. doi: 10.1096/fj.13-242040.

68. Chen S., Sims G. P., Chen X. X., Gu Y. Y., Chen S., Lipsky P. E. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation. J. Immunol. 2007;179:1634-1647. doi: 10.4049/jimmunol.179.3.1634.

69. Rolf L., Muris A. H., Hupperts R., Damoiseaux J. Vitamin D effects on B cell function in autoimmunity. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2014;1317:84-91. doi: 10.1111/nyas.12440.

70. Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory Effects of Vitamin D in Pregnancy and Beyond. Front. Immunol. 2019;10:2739. doi: 10.3389/fimmu.2019.02739.

71. Mora J.R., Iwata M., von Andrian U. H. Vitamin effects on the immune system: Vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol. 2008;8:685-698. doi: 10.1038/nri2378.

72. Jonas MI, Kurylowicz AA, Bartoszewicz Z, et al. Vitamin D Receptor Gene Expression in Adipose Tissue of Obese Individuals Is Regulated by miRNA and Correlates With the Pro-Inflammatory Cytokine Level.Int J Mol Sci. 2019;20(21):5272. doi: 10.3390/ijms 20215272.

73. Zhou Q, Luo L, Wang X, Li X. Relationship between single nucleotide polymorphisms in the 3UTR of amyloid precursor protein and risk of Alzheimers disease and its mechanism. Biosci Rep. 2019;39(5): BSR20182485. doi: 10.1042/BSR20182485.

74. Amrein K., Scherkl M., Hoffmann M., Neuwersch-Sommeregger S., Köstenberger M., Berisha A. T., Martucci G., Pilz S., Malle O. Vitamin D deficiency 2.0: An update on the current status worldwide. Eur. J. Clin. Nutr. 2020;74:1498-1513. doi: 10.1038/s41430-020-0558-y.

75. Rusińska A., Płudowski P., Walczak M., Borszewska-Kornacka M.K., Bossowski A., Chlebna-Sokół D., Czech-Kowalska J., Dobrzańska A., Franek E., Helwich E., et al. Zasady Suplementacji I Leczenia Witaminą D - Nowelizacja 2018 R. Stand. Med. Pediatr. 2018;15:531-559.

76. Odinaeva N.D., Kondratyeva E. I., Loshkova E. V., Osmanov I. M., Khavkin A. I., Zakharova I. N., Shubina Yu. F., Pasnova E. V., Ponomarenko Yu. B. Seasonal variations in serum vitamin D levels in children and adults with various diseases. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2022; 20(2): 29-37. (In Russ.) doi: 10.20953/1727-5784-2022-2-29-37.@@ Одинаева Н. Д., Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Османов И. М., Хавкин А. И., Захарова И. Н., Шубина Ю. Ф., Паснова Е. В., Пономаренко Ю. Б. Сезонные колебания уровня витамина D у детей и взрослых при различных заболеваниях. Вопросы детской диетологии. - 2022. -Т. 20. - № 2. -С. 29-37.

77. Siddiqee M.H., Bhattacharjee B., Siddiqi U. R., MeshbahurRahman M. High prevalence of vitamin D deficiency among the South Asian adults: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2021;21:1823. doi: 10.1186/s12889-021-11888-1.

78. Lips P., Cashman K. D., Lamberg-Allardt C., Bischoff-Ferrari H.A., Obermayer-Pietsch B., Bianchi M. L., Stepan J., El-Hajj Fuleihan G., Bouillon R. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: A position statement of the European Calcified Tissue Society. Eur. J. Endocrinol. 2019;180: P23-P54. doi: 10.1530/EJE-18-0736.

79. Cashman K. D. Vitamin D Deficiency: Defining, Prevalence, Causes, and Strategies of Addressing. Calcif. Tissue Int. 2020;106:14-29. doi: 10.1007/s00223-019-00559-4.

80. Kondratyeva E.I., Loshkova E. V., Odinaeva N. D., Khavkin A. I., Ponomarenko Yu.B., Shubina Yu.F., Golenitskaya I. A., Pasnova E. V. Seasonal fluctuations in vitamin D levels in children with various diseases. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(6):5-13. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-202-6-5-13.@@ Кондратьева Е. И., Лошкова Е. В., Одинаева Н. Д., Хавкин А. И., Пономаренко Ю. Б., Шубина Ю. Ф., Голеницкая И. А., Паснова Е. В. Сезонные колебания уровня витамина D у детей при различных заболеваниях. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2022. -Т. 202. - № 6. С. 5-13.

81. Loshkova E.V., Ponomarenko Yu. B. Seasonal fluctuations of vitamin D levels among children with oncohematological diseases. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(1):14-17. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-197-1-14-17.@@ Лошкова Е. В., Пономаренко Ю. Б. Сезонные колебания уровня витамина D у детей при онкогематологических заболеваниях. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - Т. 197. № 1. С. 14-17. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-197-1-14-17.

82. Mazur A, Frączek P, Tabarkiewicz J. Vitamin D as a Nutri-Epigenetic Factor in Autoimmunity-A Review of Current Research and Reports on Vitamin D Deficiency in Autoimmune Diseases. Nutrients. 2022 Oct 14;14(20):4286. doi: 10.3390/nu14204286.

83. Kanike N., Kannekanti N., Camacho J. Vitamin D.IntechOpen; London, UK: 2021. Vitamin D Deficiency in Pregnant Women and Newborn.

84. Özdemir A.A., Gündemir Y. E., Küçük M., Sarıcı D. Y., Elgörmüş Y., Çağ Y., Bilek G. Vitamin D Deficiency in Pregnant Women and Their Infants. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018;10:44-50. doi: 10.4274/jcrpe.4706.

85. Wagner C.L., Hollis B. W. The Implications of Vitamin D Status During Pregnancy on Mother and her Developing Child. Front. Endocrinol. 2018;9:500. doi: 10.3389/fendo.2018.00500.

86. Wheeler B.J., Snoddy A. M.E., Munns C., Simm P., Siafarikas A., Jefferies C. A Brief History of Nutritional Rickets. Front. Endocrinol. 2019;10:795. doi: 10.3389/fendo.2019.00795.

87. Hegazy A.M., Shinkar D. M., Mohamed N. R., Gaber H. A. Association between serum 25 (OH) vitamin D level at birth and respiratory morbidities among preterm neonates. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018;31:2649-2655. doi: 10.1080/14767058.2017.1350162.

88. Vinkhuyzen A.A.E., Eyles D. W., Burne T. H.J., Blanken L. M., Kruithof C. J., Verhulst F., Jaddoe V. W., Tiemeier H., McGrath J. J. Gestational vitamin D deficiency and autism-related traits: The Generation R Study. Mol. Psychiatry. 2018;23:240-246. doi: 10.1038/mp.2016.213.

89. McGrath J.J., Burne T. H., Féron F., Mackay-Sim A., Eyles D. W. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: A 10-year update. Schizophr. Bull. 2010;36:1073-1078. doi: 10.1093/schbul/sbq101.

90. Carlberg C. Vitamin D Signaling in the Context of Innate Immunity: Focus on Human Monocytes. Front Immunol. 2019 Sep 13;10:2211. doi: 10.3389/fimmu.2019.02211.