Кардиоваскулярные заболевания: патофизиологическая роль кишечной микробиоты и новые мишени для терапии и профилактики

Несмотря на определённые успехи, достигнутые в терапии и профилактике, кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) продолжают оставаться ведущей причиной смерти населения во всём мире. Одна из главных причин этого заключается в том, что патофизиологические механизмы развития атеросклероза - заболевания, которое лежит в основе большинства клинических форм КВЗ, остаются до конца не выясненными, а терапия, основанная на известных концепциях патогенеза, в том числе и липидной, не даёт желаемых результатов. В этой связи, поиск и идентификация новых молекулярных мишеней и терапевтических подходов представляется важной задачей современной медицинской науки. В этом направлении заслуживает интерес идентифицированный исследователями совершенно новый метаболический путь, который связывает потребление липидов, кишечную микробиоту (КМ) и развитие атеросклероза. Так, впервые показано, что КМ использует пищевой холин, а также карнитин (содержится в красном мясе) для синтеза триметиламина (ТМА), который, в свою очередь, быстро окисляется флавиномонооксидазами печени (ФMO, ФMO3) до триметиламин оксида (ТМАО), вызывающего развитие атеросклероза. Установлены также механизмы проатерогенного влияния ТМАО, которые, в совокупности, заключаются в стимулировании притока и угнетении оттока холестерина из клетки. Идентифицирован и другой путь влияния КМ на развитие или прогрессирование атеросклероза, который связывает между собой наличие бактериальной инфекции и степень развития атеросклероза. Полагают, что при этом происходит взаимодействие бактериальных липосахаридов (ЛПС) с липопротеинами низкой плотности (ЛНП), в результате которого ЛНП превращаются в атерогенные окисленные ЛНП. В статье обсуждаются возможные терапевтические стратегии профилактики и лечения коронарного атеросклероза, связанные как со снижением продукции ТМАО и удалением ТМА из кишечника, так и регуляцией микробного метаболизма (ингибиция микробных энзимов, продуцирующих ТМА), а также изменением структуры КМ в направлении увеличения в её составе пропорции микроорганизмов, полезных для человеческого организма (не способных продуцировать ТМА).

кишечная микробиота, триметиламин оксид (ТМАО), бактериальная транслокация, атеросклероз, коронарная болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность

1. Fang L., Gao H., Gao X. et al. Risks of Cardiovascular Events in Patients With Inflammatory Bowel Disease in China: A Retrospective Multicenter Cohort Study. Inflamm Bowel Dis. 2022 Jun 2;28(Supple 2): S52-S58. https://doi.org/10.1093/ibd/izab326.

2. Konev Yu.V., Lazebnik L. B. [The role of intestinal microbiota endotoxin in the pathogenesis of atherosclerosis]. Therapy. 2015;(2):19-27. (in Russ.)@@ Конев Ю. В., Лазебник Л. Б. Роль эндотоксина кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза. Терапия.2015;2:19-27.

3. Whitman W. B., Coleman D. C., Wiebe W. J. Prokaryotes: the unseen majority. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jun 9;95(12):6578-83. https://doi.org/10.1073/pnas.95.12.6578.

4. Markowitz V. M., Chen I. M., Chu K. et al. IMG/M-HMP: a metagenome comparative analysis system for the Human Microbiome Project. PLoS One. 2012;7(7): e40151. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040151.

5. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012 Jun 13;486(7402):207-14. https://doi.org/10.1038/nature11234.

6. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A. et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1027-31. https://doi.org/10.1038/nature05414.

7. Fava F., Gitau R., Griffin B. A. et al. The type and quantity of dietary fat and carbohydrate alter faecal microbiome and short-chain fatty acid excretion in a metabolic syndrome ‘at-risk’ population.Int J Obes (Lond). 2013 Feb;37(2):216-23. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.33.

8. Murgas Torrazza R., Neu J. The developing intestinal microbiome and its relationship to health and disease in the neonate. J Perinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1: S29-34. https://doi.org/10.1038/jp.2010.172.

9. Turnbaugh P. J., Bäckhed F., Fulton L., Gordon JI. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe. 2008 Apr 17;3(4):213-23. https://doi.org/10.1016/j.chom.2008.02.015.

10. Turnbaugh P. J., Ridaura V. K., Faith J. J. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra14. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3000322.

11. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63. https://doi.org/10.1038/nature09922.

12. Koeth R.A., Wang Z., Lewison B. S. et al.Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013; 19(5):576-585. https://doi.org/10.1038/nm.3145.

13. Huang T., Yang B., Zheng J. et al. Cardiovascular disease mortality and cancer incidence in vegetarians: a meta-analysis and systematic review. Ann. Nutr. Metab. 2012;60:233-240. https://doi.org/10.1159/000337301.

14. David L.A., Maurice C. F., Carmody R. N. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014; 505(7484):559-563. https://doi.org/10.1038/nature12820.

15. Tang W.H.W., Hazen S. L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Invest. 2014;124(10):4204-4211. https://doi.org/10.1172/JCI72331.

16. Lekawanvijit S., Kumfu S., Wang B. H. et al. The uremic toxin adsorbent AST-120 abrogates cardiorenal injury following myocardial infarction. PLoS One. 2013; 8(12): e83687. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0083687.

17. Yamamoto S., Zuo Y., Ma J. et al. Oral activated charcoal adsorbent (AST-120) ameliorates extent instability of atherosclerosis accelerated by kidney disease in apolipoprotein E-deficient mice. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(8):2491-2497. https://doi.org/10.1093/ndt/gfq759.

18. Craciun S., Marks J. A., Balskus E. P. Characterization of choline trimethhylamine-lyase expands the chemistry of glysyl radical enzymes. ACS Chem. Biol. 2014;9(7):1408-1413. https://doi.org/10.1021/cb500113p.

19. Zhu Y., Jameson E., Crosatti M. et al. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(11):4268-4273. https://doi.org/10.1073/pnas.1316569111.

20. Wang Z., Roberts A. B., Buffa J. A. et al. Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the treatment of Atherosclerosis. Cell. 2015; 163(7):1585-1595. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.11.055.

21. Cashman J.R., Zhang J. Human flavin-containing monooxygenases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006;46:65-100. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141043.

22. Cashman J.R., Xiong Y., Lin J. et al. In vitro and in vivo inhibition of human flavin-containing monooxygenase form 3 (FMO3) in the presence of dietary indoles. Biochem. Pharmacol. 1999; 58(6):1047-1055. https://doi.org/10.1016/s0006-2952(99)00166-5.

23. Messenger J., Clark S., Massick S., Bechtel M. A review of trimethylaminuria: (fish Odor syndrome). J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2013;6(11):45-48.

24. Hartiala J., Bennett B. J., Tang W. H. et al.Comparative genome-wide association studies in mice and humans for trimethylamine N-oxide, a proatherogenic metabolite of choline and L-carnitine. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. https://doi.org/;34(6):1307-1313.doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303252.

25. Costales P., Castellano J., Revuelta-Lopez E. et al. Lipopolysaccharide downregulates CD91/low-density lipoprotein receptor-related protein 1 expression through SREBP-1 overexpression in human macrophages. Atherosclerosis. 2013; 227:79-88. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2012.12.021.

26. Zhao Y., Cui G., Zhang N. et al. Lipopolysaccharide induces endothelial cell apoptosis via activation of Na(+)/H(+) exchanger 1 and calpain-dependent degradation of Bcl-2. Biochem, Biophys. Res.Commun. 2012; 427:125-132. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2012.09.023.

27. Dayoub J.C., Ortiz F., Lopez L. C. et al. Synergism between melatonin and atorvastatin against endothelial cell damage induced by lipopolysaccharide. J. Pineal. Res. 2011; 51: 324-330. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2011.00892.x.

28. Morel D.W., DiCorleto P.E., Chisolm G. M. Modulation of endotoxin-induced endothelial cell toxicity by low density lipoprotein. Lab. Invest. 1986; 55:419-426.

29. Howell K, W., Meng X., Fullerton D. A. et al. Toll-like receptor 4 mediates pxidized LDL-induced macrophage differentiation to foam cells. J. Surg. Res. 2011;171: e27-e31. https://doi.org/10.1016/j.jss.2011.06.033.

30. Wiedermann C.J., Kiechl S., Dumzendorfer S. et al. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease: prospective results from the Bruneck Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1999; 34:1975-1981. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00448-9.

31. Lam V., Su J., Koprowski S. et al.Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats. FASEB J. 2012;26:1727-1735. https://doi.org/10.1096/fj.11-197921.

32. Stone A.F., Mendall M. A., Kaski J. C. et al. Effect of treatment for Chlamydia pneumonia and Helicobacter Pylori on markers of inflammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina (STAMINA). Circulation. 2002;106:1219-1223. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000027820.66786.cf.

33. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxitromycin in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. Lancet. 1997;350:404-407. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(97)07201-2.

34. O’Connor C.M., Dunne M. W., Pfeffer M. A. et al. Azitromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:1459-1466. https://doi.org/10.1001/jama.290.11.1459.

35. Arutyunov G.P., Kostyukevich O. I., Serov R. A. et al. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure.Int. J. Cardiol. 2008;125:240-245. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.11.103.

36. Lazebnik L. B., Konev Ju.V. [New understanding of the role of the microbiota in the pathogenesis of metabolic syndrome]. Consilium medicum.2014;8:77-82. (in Russ.)@@ Лазебник Л. Б., Конев Ю. В. Новое понимание роли микробиоты в патогенезе метаболического синдрома. Consilium medicum. 2014;8:77-82.

37. Kaburova A. N., Drapkina O. M., Yudin S. M. et al. Relation of intestinal microbiota composition to extracellular matrix volume assessed by myocardial T1 mapping in patients with chronic heart failure and preserved left ventricular ejection fraction. Profilakticheskaya Meditsina. 2021;24(11):28-35. (in Russ.)@@ Кабурова А. Н., Драпкина О. М., Юдин С. М., и др. Связь состава микробиоты кишечника с объемом внеклеточного матрикса, оцененного методом Т1-картирования миокарда, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Профилактическая медицина. 2021;24(11):28-35.

38. Vlasov A. A., Salikova S. P., Golovkin N. V., Grinevich V. B.Intestinal Microbial-tissue Complex and Chronic Heart Failure (part 1): Pathogenesis. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2021;17(3):462-469. (in Russ.) https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-06-12.@@ Власов А. А., Саликова С. П., Головкин Н. В., Гриневич В. Б. Микробно-тканевой комплекс кишечника и хроническая сердечная недостаточность (часть 1): патогенез. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии.2021;17(3):462-469. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2021-06-12.

39. Drapkina O. M., Shirobokikh O. E. Role of Gut Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Diseases and Metabolic Syndrome. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(4):567-574. (in Russ.)@@ Драпкина О. М., Широбоких О. Е. Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(4):567-574.

40. Niebauer J., Volk H. D., Kemp N. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet. 1999; 353:1838-1842. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)09286-1.

41. Pasini E., Aquilani R., Testa C. et al. Pathogenic Gut flora in patients with chronic Heart Failure. JCHF. 2016; 4(3):220-227. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2015.10.009.

42. Collins H.L., Drazul-Schrader D., Sulpizio A. C. et al. L-Carnitine intake and high trimethylamine N-oxide plasma levels correlate with low aortic lesions in Apo E-/- transgenic mice expressing CETP. Atherosclerosis. 2016; 244:29-37. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.10.108.