Полиморфизм гена гемохроматоза HFE и поздняя кожная порфирия

Цель. Изучение частоты генотипов и аллелей мутаций C282Y и H63D в гене HFE у больных поздней кожной порфирией (ПКП) Западно-Сибирского региона и их влияния на клинические и биохимические особенности заболевания. Материалы и методы. Наблюдали 14 больных с ПКП, которым проведено комплексное общеклиническое и инструментальное обследование. Целенаправленно определяли показатели экскреторного профиля показателей порфиринового обмена, проводили молекулярно-генетическое обследование, определяя генотипы и аллели мутаций C282Y и H63D гена гемохроматоза HFE. Результаты и обсуждение. Молекулярно-генетическое исследование установило, что мутация гена HFE обнаружена у 7 пациентов (50,0%). Аллель 282Y обнаружен у 2 (14,3%), аллель 63D - у 5 больных (35,7%). К факторам риска манифестации ПКП относилось частое употребление алкоголя и хроническая HCV-инфекция. Чаще регистрировался генотип 1b (9 человек), реже - генотип 3а (4 человека). Экскреторный профиль показателей порфиринового обмена у пациентов обеих групп превышал контрольные значения. Показатели порфиринового обмена у пациентов без мутаций в гене HFE были достоверно выше аналогичных показателей у больных с мутацией в гене HFE. Выводы. Мутации в гене гемохроматоза HFE при ПКП найдены у 50% больных. Чаще регистрировалась мутация H63D. Уровень нарушений порфиринового обмена у больных с мутациями в гене гемохроматоза HFE достоверно ниже. Клиника ПКП у всех наблюдаемых больных не имела различий. Хронический вирусный гепатит С оценивается как фактор риска манифестации ПКП.

Молекулярно-генетическое исследование, мутации гена гемохроматоза HFE, поздняя кожная порфирия, экскреторный профиль порфиринов, метаболические нарушения, HCV-инфекция

1. Mikhailova S. V. Polymorphism of the gene of hereditary hemochromatosis HFE in the population of Siberia. Author’s abstract Cand. honey. sciences. Novosibirsk. 2010:19 p. (in Russ.)@@ Михайлова С. В. Полиморфизм гена наследственного гемохроматоза HFE у населения Сибири. Автореф. канд. мед. наук. Новосибирск. -2010. -C.19.

2. Schiff E.R., Sorrel M. F., Maddrey W. C. Liver disease according to Schiff. Alcoholic, medicinal, genetic and metabolic diseases. Transl. from English. Moscow. GEOTAR-Media. 2011. (in Russ.)@@ Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Болезни печени по Шиффу. Алкогольные, лекарственные, генетические и метаболические заболевания. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-Медия. 2011.

3. Voloshin N.B., Venzhina Yu. Yu., Kazakova N. L., Voloshina I. O. Hereditary hemochromatosis (case from practice). Pharmateca. Special issue gastroenterology / hepatology. 2017: 100-103. (in Russ.)@@ Волошина Н. Б., Венжина Ю. Ю., Казакова Н. Л., Волошина И. О. Наследственный гемохроматоз (случай из практики). Фарматека. Специальный выпуск гастроэнтерология/гепатология. 2017: 100-103.

4. Cardoso E. M., Stal P., Hagen K., Cabeda J. M., Esin S., de Sousa M., Hultcrantz R. HFE mutations in patients with hereditary haemochromatosis in Sweden. J.Intern. Med. 1998; 243 (2): 203-208. doi: 10.1046/j.1365-2796. 1998.00270.x.

5. Papanikoloa G., Politou M., Terpos E., Fourlemadis S., Sakelaropoules N., Loukopoulos D. Hereditary hemochromatosis: HFE mutation analysis in Greeks reveals genetic heterogeneity. Blood Cells Mol. Dis. 2000; 26 (1): 163-168. doi: 10.1006/bcmd.2000.0292.

6. Feder J. N., Penny D. M., Irrinki A. et al. The hemochromatosis gene product comlexes with the transferrin receptor and lowers its affinity for ligand binding. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998; 95: 1472-1477. doi: 10.1073/pnas.95.4.1472.

7. Waheed A., Parkkila S., Zhou X. Y. et al. Hereditary hemochromatosis. Effects of C282Y and H63D mutations on association with β2-microglobulin, intracellular processing, and cell surface expression of the HFE protein in COS-7 cells. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997; 94 (12): 384-389. doi: 10.1073/pnas.94.23.12384.

8. Mikhailova S. V., Kobzev V. F., Romashenko A. G. et al. Distribution of alleles C282Y, H63D and S65C of the HFE gene and predisposition to disorders of iron metabolism in Russian populations.Rus. J. Ggastroenterol, Hepatol, Coloproctol. 2001; 11 (4): 13-17. (in Russ.)@@ Михайлова С. В., Кобзев В. Ф., Ромашенко А. Г. и др. Распространение аллелей C282Y, H63D и S65C гена HFE и предрасположенность к нарушениям метаболизма железа в популяциях России. Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2001; 11 (4): 13-17.

9. Kulagina E.A., Kurilovich S. A., Maksimov V. N. et al. Clinical and genetic investigation of iron overload syndrome in chronic diffuse liver diseases. Bulletin SB RAMS. 2009; 3: 36-41. (in Russ.)@@ Кулагина Е. А., Курилович С. А., Максимов В. Н. и др. Клинико-генетическое исследование синдрома перегрузки железа при хронических диффузных заболеваниях печени. Бюллютень СО РАМН. 2009; 3: 36-41.

10. German E.N., Bueverov A. O., Mayevskaya M. V. et al. Hyperferritinemia in a patient with chronic hepatitis C.Rus. J. Gastroenterol. Hepatol. Coloproctol. 2009; 19 (1): 71-77. (in Russ.)@@ Герман Е. Н., Буеверов А. О., Маевская М. В. и др. Гиперферритинемия у больного хроническим гепатитом С. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2009; 19 (1): 71-77.

11. Bogush L. S. Algorithm for diagnosing disorders of iron metabolism in patients with chronic diffuse liver diseases. Health and ecology problems. 2015; 1: 142-148. (in Russ.)@@ Богуш Л. С. Алгоритм диагностики нарушений обмена железом у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Проблемы здоровья и экологии. 2015; 1: 142-148.

12. Bonkovsky H.L., Jawaid Q., Tortorelli K. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutation of the HFE gene in nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2000. 33. (5). 1024-1026. doi: 10.1016/S0168-8278(99)80032-4.

13. Mekhtiev S.N., Mekhtieva O. A. Iron overload syndrome in chronic liver disease: focus on non-alcoholic fatty liver disease. Attending doctor. 2017; 12: 2-7. (in Russ.)@@ Мехтиев С. Н., Мехтиева О. А. Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. Лечащий врач. 2017; 12: 2-7.

14. Khazanov A.I., Plyusnin S. V., Belyakin S. A. et al. Alcoholic liver disease. Moscow. LUX PRINT LLC. 2008. (in Russ.)@@ Хазанов А. И., Плюснин С. В., Белякин С. А. и соавт. Алкогольная болезнь печени. М.: ООО ЛЮКС ПРИНТ. 2008.

15. Maev I.V., Abdurakhmanov D. T., Andreev D. N., Dicheva D. T. Alcoholic liver disease: current state of the problem. Therapeutic archive. 2014; 86 (4): 103-107. (in Russ.)@@ Маев И. В., Абдурахманов Д. Т., Андреев Д. Н., Дичева Д. Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы. Терапевтический архив. 2014; 86 (4): 103-107.

16. Kratka K., Dostalikova-Cimburova M., Michalikova H. et al. High prevalence of HFE gene mutations in patients with porphyria cutanea tarda in the Czech Republic. Br. J. Dermatol. 2008; 159 (3): 585-590. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08693.x.

17. Young L. C. Porphyria Cutanea Tarda Associated With Cys282Tyr Mutation in HFE Gene in Hereditary Hemochromatosis: A Case Report and Review of the Literature. Cutis. 2007; 80 (5): 415-418.

18. Sampierto M., Piperno A., Lupica L. et al. High prevalence of the His63Asp HFE mutation in Italian patients with porphyria cutanea tarda. Hepatology. 1998; 27 (1): 181-184. doi: 10.1002/hep.510270128.

19. Stuart K. A., Busfield F., Jazwinska E. C. et al. The C282Y mutation in the haemochromatosis gene (HFE) and hepatitis C virus infection are independent cofactors for porphyria cutanea tarda in Australian patients. J. Hepatol. 1998; 28 (3): 404-409. doi: 10.1016/S0168-8278 (98) 80313-9.

20. Roberts A. G., Whately S. D., Morgan R. R., Elder G. H. Increased frequency of the haemochromatosis Cys282Tyr mutation in sporadic porphyria cutanea tarda. Lancet. 1997; 349 (9048): 321-323. doi: 10.1016/S0140-6736 (96) 09436-6.

21. Stölzel U., Köstler E., Schuppan D. et al. Hemochromatosis (HFE) gene mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda. Arch. Dermatol. 2003; 139 (3): 309-313. doi: 10.1001/archderm.139.3.309.

22. Lamoril J., Andant C., Gouya L. et al. Hemochromatosis (HFE) and transferring receptor-1 (TFRC1) genes in sporadic porphyria cutanea tarda (sPCT). Cell Mol. Biol. 2002; 48 (1): 33-41.

23. Allen K. J., Gurrin L. C., Constantine C. C. et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 221-230. doi: 10.1056/NEJMoa073286

24. Gmyza O. A. The state of porphyrin metabolism in non-alcoholic fatty liver disease. Author’s abstract dis. Cand. medical sciences. Novosibirsk. 2013. (in Russ.).@@ Гмыза О. А. Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени. Автореф. дис. канд. мед наук. Новосибирск. 2013.

25. Krivosheev A.B., Maksimov V. N., Voevoda M. I. et al. Alleles C282Y and H63D of the HFE gene, insulin resistance and predisposition to impaired porphyrin metabolism in non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2015; 115 (3): 39-44. (in Russ.)@@ Кривошеев А. Б., Максимов В. Н., Воевода М. И. и соавт. Аллели C282Y и H63D гена HFE, инсулинорезистентность и предрасположенность к нарушению порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 115 (3): 39-44.

26. Kondratova M.A., Kuimov A. D., Maksimov V. N. et al. The frequency of the HFE gene polymorphism in patients with non-alcoholic fatty liver disease, features of metabolic disorders. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017; 145 (9): 18-24 (in Russ.)@@ Кондратова М. А., Куимов А. Д., Максимов В. Н. и соавт. Мутации в гене HFE у больных неалкогольной жировой болезнью печени, особенности обменных нарушений. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 145 (9): 18-24.

27. Teplyuk N. P., Vertieva E. Yu., Ignatiev D. V., Javakhshvilli I. S. Porphyria cutanea tarda with chronic hepatitis C.Rus. J. Skin. Venerol. Dis. 2016; 19 (1): 17-20. (in Russ.). doi: 10.18821/1560-9588-2016-19-1-17-20.@@ Теплюк Н. П., Вертиева Е. Ю., Игнатьев Д. В., Джавахшвилли И. С. Поздняя кожная порфирия на фоне хронического гепатита С. Рос. жур. кож. вен. бол. 2016; 19 (1): 17-20. doi: 10.18821/1560-9588-2016-19-1-17-20.

28. Bonkovsky H., Poh-Fitzpatrick M., Pimstone N. et al. Porphyria cutanea tarda, Hepatitis C, and HFE gene mutation in North America. Hepatology. 1998; 27 (6): 1661-1669. doi: 10.1002/hep.510270627.

29. Bulaj Z. J., Phillips S., Ajioka R. S. Hemochromatosis genes and оther factors contributing to the pathogenesis of porphyria cutanea tarda. Blood. 2000; 95: 1565-1571. doi: 10.1182/blood.V95.5.1565.005k42_1565_1571.

30. Chiavérini C., Halimi G., Ouzan D. et al. Porphyria cutanea tarda, C282Y, H63D and S65C HFE gene mutations and hepatitis C infection: a study from southern France. Dermatology. 2003; 206 (3): 212-216. doi: 10.1159/000068895.

31. Adashek M., Yunce M., Skorupan N. The dual of porhyria cutanea tarda and hemochromatosis. Austin Hematology. 2017; 2 (2): 1013-1015.

32. Krivosheev B. N., Kuimov A. D., Krivosheev A. B. Diseases of internal organs with manifest and latent disorders of porphyrin metabolism. Moscow. INFRA-M, 2018. (in Russ.)@@ Кривошеев Б. Н., Куимов А. Д., Кривошеев А. Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. М.: ИНФРА-М, 2018.

33. Yakhontov D. A. Evidence-based medicine in questions and answers. Novosibirsk. Printing house. 2012. (in Russ.)@@ Яхонтов Д. А. Доказательная медицина в вопросах и ответах. Новосибирск, Печатный дом. 2012.

34. Krivosheev B.N., Krivosheev A. B. Hepatitis C virus and skin diseases. Part 1.Rus. J. Skin Ven. Dis. 2008; 5: 43-49. (in Russ.)@@ Кривошеев Б. Н., Кривошеев А. Б. Вирус гепатита С и болезни кожи. Часть 1. Рос. жур. кож. вен. бол. 2008; 5: 43-49.

35. Gaifullina E.G., Khaertynova I. M., Mangusheva Ya. R. Extrahepatic manifestations of chronic HCV infection: late cutaneous porphyria on the background of antiviral therapy. Pract. Med. 2012; 1 (56): 26-28. (in Russ.)@@ Гайфуллина Э. Г., Хаертынова И. М., Мангушева Я. Р. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: поздняя кожная порфирия на фоне противовирусной терапии. Практич. мед. 2012; 1(56): 26-28.

36. Elder G.H., Morwood M. Mutation in the hemochromatosis Gene Pjrphria Cutanea Tarda, and Iron Overload. Hepatology. 1998; 27 (1): 289-291. doi: 10.1002/hep.510270142.

37. Egger N.G., Goeger D. E., Payne D. A. et al. Porphyria cutanea tarda. Multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig.Dis. Sci. 2002; 47: 419-426. doi: 10.1023/A:1013746828074.

38. Jalil S., Grady J. J., Lee C., Anderson K. E. Assocoations among behavior-related susceptibility factors in porphyria cutanea tarda. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 8 (3): 297-302. doi: 10.1016/j.cgh.2009.11.017.

39. Castiella A., Zapata E., de Juan M. D. et al. Porphyria cutanea tarda. An analysis of HFE gene mutation, hepatitis viruses, alcohol intake, and other risk factors in 54 patients from Guipuzcoa, Basque Country, Spain. Liver J Inter Associat. Study Liver. 2012; 32 (10): 1597. doi: 10.1111/j.1478-3231.2012.02834.x.

40. Viera F.M.J., Cancado E. L.R., Nakhle M. C., et al. Precipitating factors of porhyria cutanea tarda in Brazil with emphasis on hemochromatosis gene (HFE) mutations. Study of 60 patients. An. Bras. Dermatol. 2013; 88 (4): 530-540. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132048.

41. Frank J., Poblete-Gutierrez P., Weiskirchen R. et al. Hemochromatosis gene sequence deviations in German patients with porphyria cutanea tarda. Physiol Res. 2006;55 Suppl 2: S75-83. doi: 10.33549/physiolres.930000.55.S2.75.