Диагностика раннего колоректального рака с помощью SHAP-диаграмм комбинированных моделей электро- вязкоупругих параметров эритроцитов и уровня жирных кислот их мембран

Цель работы: исследовать возможности комбинированных моделей, включающих электрические, вязкоупругие параметры эритроцитов, уровни жирных кислот мембран эритроцитов, сыворотки крови для повышения точности диагностики раннего колоректального рака (КРР). Материалы и методы. Обследованы 65 пациентов с 1-2 стадиями КРР (средний возраст 63,3±9,6 лет), 25 человек с аденоматозными полипами (АП) и 35 человека группы сравнения. Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов исследованы методом диэлектрофореза в частотном диапазоне 5х10⁴-10⁶Гц; уровни жирных кислот (ЖК) в мембранах эритроцитов, сыворотке крови - с применением газовой хроматографии/масс-спектрометрии (Agilent 7000B (США). При создании комбинированных моделей использованы методы машинного обучения, для их интерпретации и оценки степени вклада параметров в их состав был использован метод построения SHAP-диаграмм. Результаты. Применение комбинированных моделей позволило достичь высокую диагностическую точность различения: для пары «здоровые против пациенты с АП» при проведении ROC-анализа AUC составила 1,0 (чувствительность 1,0, специфичность 1,0). Данная модель включала параметры: диаметр эритроцитов на частоте 10⁶Гц, доля деформированных клеток, обобщенный показатель жесткости, амплитуда деформации клеток на частоте 10⁶Гц, скорость движения эритроцитов к электродам, электропроводность клеток, уровень арахидоновой кислоты, индекс агрегации на частоте 5х10⁴Гц, поляризуемость на частоте 1х10⁶Гц, суммарное содержание эйкозапентаеновой и докозагексаеновой (n3), уровень докозатетраеновой ЖК (n6). Для пары «здоровые против пациенты с 1-2 стадиями КРР» AUC также достигла 1,0 (повышение AUC с 0,916 при использовании только ЖК до 1,0 в комбинированных моделях) (чувствительность 1,0, специфичность 1,0); наиболее значимыми для различения оказались: электропроводность, емкость клеток, эритроцитарный уровень пальмитолеиновой С16:1;9 ЖК, положение равновесной частоты, обобщенный показатель жесткости, амплитуда деформации клеток на частоте 10⁶ Гц, степень деформации клеток на частоте 5х10⁵Гц, величина дипольного момента, суммарное содержание сывороточных насыщенных ЖК, доля деформированных клеток, сывороточные уровни миристиновой, пальмитиновой ЖК, скорость движения эритроцитов к электродам, уровень докозапентаеновой С22:5n-3 в сыворотке крови. Для пары «пациенты с 1-2 стадиями КРР против пациенты с АП» AUC составила 0,98 (чувствительность 0,92, специфичность 1,0). Данная модель состояла из показателей: диаметр эритроцитов на разных частотах электрического поля, уровня докодиеновой ЖК(n6) в мембранах эритроцитов, доли дискоцитарных форм, содержания стеариновой ЖК в эритроцитах, сывороточного уровня пальмитолеиновой С16:1;9 ЖК, суммарное содержание насыщенных ЖК, индексы агрегации на низких частотах НПЭП, уровень пентадекановой ЖК в мембранах эритроцитов, сывороточное содержание стеариновой ЖК и поляризуемость клеток на частоте 10⁶ Гц. Заключение. Создание комбинированных моделей, состоящих из электрических, вязкоупругих параметров эритроцитов, уровней жирных кислот мембран эритроцитов, сыворотки крови с использованием методов машинного обучения и построения SHAP-диаграмм обеспечивает высокую точность диагностики предрака и раннего колоректального рака.

колоректальный рак, аденоматозные полипы, диагностика, комбинированные модели, электрические, вязкоупругие параметры эритроцитов, жирные кислоты, SHAP-диаграммы

1. Siegel R. L., Miller K. D., Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21590.

2. Siegel R. L., Fedewa S. A., Anderson W. F., et al. Colorectal cancer incidence patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst. 2017;109(8): djw322. doi: 10.1093/jnci/djw322.

3. Cronin K. A., Lake A. J., Scott S., et al. Annual report to the nation on the status of cancer, part I: national cancer statistics. Cancer. 2018;124(13):2785-2800. doi: 10.1002/cncr.31551.

4. Araghi M., Soerjomataram I., Jenkins M., et al. Global trends in colorectal cancer mortality: projections to the year 2035.Int J Cancer. 2019;144(12):2992-3000. doi: 10.1002/ijc.32055.

5. Rex D. K., Boland C. R., Dominitz J. A., et al. Colorectal cancer screening: recommendations for physicians and patients from the U.S. multi-society task force on colorectal cancer. Gastroenterology. 2017;153(1):307-323. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.013.

6. US preventive services task force, Bibbins-Domingo K., Grossman D. C., Curry S. J., et al. Screening for colorectal cancer: US preventive services task force recommendation statement. JAMA. 2016;315(23):2564-2575. doi: 10.1001/jama.2016.5989.

7. Wolf A. M.D., Fontham E. T.H., Church T. R., et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin. 2018;68(4):250-281. doi: 10.3322/caac.21457.

8. Araghi M., Fidler M. M., Arnold M., et al. The future burden of colorectal cancer among US blacks and whites. J Natl Cancer Inst. 2018;110(7):791-793. doi: 10.1093/jnci/djx287.

9. Carethers J. M. Screening for colorectal cancer in African Americans: determinants and rationale for an earlier age to commence screening. Dig Dis Sci. 2015;60(3):711-21. doi: 10.1007/s10620-014-3443-5.

10. Sineshaw H. M., Ng K., Flanders W. D., et al. Factors that contribute to differences in survival of black vs white patients with colorectal cancer. Gastroenterology. 2018;154(4):906-915.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.005.

11. Fedewa S. A., Flanders W. D., Ward K. C., et al. Racial and ethnic disparities in interval colorectal cancer incidence: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2017;166(12):857-866. doi: 10.7326/M16-1154.

12. Bresalier R. S., Grady W. M., Markowitz S. D., et al. Biomarkers for early detection of colorectal cancer: the early detection research network, a framework for clinical translation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2020;29(12):2431-2440. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-0234.

13. Prudnikova Ya.I., Kruchinina M. V., Gromov A. A., et al. Diagnostics of colorectal cancer: possibilities of pilot models based on electrical and viscoelastic characteristics red blood cells. Collection of materials of the section of young scientists of the Russian scientific and practical conference dedicated to the 40th anniversary of the Research Institute of Oncology of the Tomsk NIMC “Fundamental and clinical Oncology: achievements and prospects of development” edited by E. L. Choinzonov, N. V. Cherdyntseva, V. I. Chernov. Tomsk: Publishing House Vol. un-ta, 2019: 186-190. (in Russ.)@@ Прудникова Я. И., Кручинина М. В., Громов А. А., и соавт. Диагностика колоректального рака: возможности пилотных моделей на основе электрических и вязкоупругих характеристик эритроцитов. Сборник материалов секции молодых ученых Российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» под ред. Е. Л. Чойнзонова, Н. В. Чердынцевой, В. И. Чернова. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2019: 186-190.

14. Kruchinina M. V., Prudnikova Ya. I., Gromov A. A., et al. New opportunities for colorectal cancer diagnostics using an optical cell detection system based on dielectrophoresis. Optics and Spectroscopy. 2019; 126 (5): 652-657. (In Russ.) doi: 10.21883/0000000000.@@ Кручинина М. В., Прудникова Я. И., Громов А. А., и соавт. Новые возможности диагностики колоректального рака c помощью оптической системы детекции клеток на основе диэлектрофореза. Оптика и спектроскопия. 2019; 126 (5): 652-657. doi: 10.21883/0000000000.

15. Kruchinina M. V., Kruchinin V. N., Prudnikova Ya. I. et al. Study of the level of fatty acids in erythrocyte membranes and serum of patients with colorectal cancer in Novosibirsk. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology. 2018;5(2):50-61. (In Russ.) doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61.@@ Кручинина М. В., Кручинин В. Н., Прудникова Я. И., и соавт. Исследование уровня жирных кислот мембран эритроцитов и сыворотки крови у пациентов с колоректальным раком г. Новосибирска. Успехи молекулярной онкологии. 2018;5(2):50-61. doi: 10.17650/2313-805X-2018-5-2-50-61.

16. Kruchinina M. V., Osipenko M. F., Kruchinin V. N., et al. Feature of composition of fatty acids of erythrocyte membranes in patients with colorectal cancer of different stages. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;(7):102-111. (In Russ.)@@ Кручинина М. В., Осипенко М. Ф., Кручинин В. Н., и соавт. Особенности состава жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов с колоректальным раком различных стадий. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;(7):102-111.

17. Kruchinina M. V., Kruchinin V. N., Gromov A. A., et al. Fatty acids of erythrocyte membranes and blood serum as biomarkers for early detection of colorectal cancer. Siberian journal of oncology. 2022;21(2):65-80. (In Russ.) doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-65-80.@@ Кручинина М. В., Кручинин В. Н., Громов А. А., и соавт. Жирные кислоты мембран эритроцитов и сыворотки крови как биомаркеры для диагностики ранних стадий колоректального рака. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):65-80. doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-65-80.

18. Arab L., Akbar J. Biomarkers and the measurement of fatty acids. Public Health Nutr. 2002; 5: 865-871. doi: 10.1079/phn2002391

19. Kang J. X., Wang J. A simplified method for analysis of polyunsaturated fatty acids. BMC biochemistry. 2005; 6: 5-13. doi: 10.1186/1471-2091-6-5

20. Shashkov M. V., Sidelnikov V. N. Properties of columns with several pyridinium and imidazolium ionic liquid stationary phases. Journal of chromatography A. 2013; 1309: 56-63. doi: 10.1016/j.chroma.2013.08.030

21. Generalov V. M., Kruchinina M. V., Durymanov A. G., et al. Dielectrophoresis in the diagnosis of infectious and non-infectious diseases. Novosibirsk: Publishing house “CERIS”. 2011. 172 p. (In Russ.)@@ Генералов В. М., Кручинина М. В., Дурыманов А. Г., и соавт. Диэлектрофорез в диагностике инфекционных и неинфекционных заболеваний. Новосибирск: Изд-во «ЦЭРИС». 2011. 172 с.

22. Slack D., Hilgard S., Jia E., et al. Fooling lime and shap: adversarial attacks on post hoc explanation methods. AIES ‘20: Proceedings of the AAAI/ACM Conference on AI, Ethics, and Society. 2020: 180-186. doi: 10.1145/ 3375627.3375830.

23. Dielectrophoresis in biology and medicine: An educational and methodical manual / V. M. Generalov, M. V. Kruchinina, Gromov A. A., Shuvalov G. V. Novosibirsk: Publishing House of NSTU, 2017. 179 p. (In Russ.)@@ Диэлектрофорез в биологии и медицине: Учеб.-метод пособие / В. М. Генералов, М. В. Кручинина, Громов А. А., Шувалов Г. В. Новосибирск: Изд-во НГТУ, 2017. 179 с.

24. May-Wilson S., Sud A., Law P. J., et al. Pro-inflammatory fatty acid profile and colorectal cancer risk: A Mendelian randomisation analysis. European journal of cancer. 2017. 84: 228-238. doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.034.

25. Michalak A., Mosinska P., Fichna J. Polyunsaturated fatty acids and their derivatives: therapeutic value for inflammatory, functional gastrointestinal disorders, and colorectal cancer. Frontiers in Pharmacology. 2016. 7: 459-467. doi: 10.3389/fphar.2016.00459.

26. Tae C. H., Kim S. E., Jung S. A., et al. Involvement of adiponectin in early stage of colorectal carcinogenesis. BMC cancer. 2014. 14: 811-819. doi: 10.1186/1471-2407-14-811.

27. Ohmori H., Fujii K., Kadochi Y., et al. Elaidic acid, a trans-fatty acid, enhances the metastasis of colorectal cancer cells. Pathobiology: journal of immunopathology, molecular and cellular biology. 2017. 84(3): 144-151. doi: 10.1159/000449205.

28. Coleman O. I., Lobner E. M., Bierwirth S., et al. Activated ATF6 induces intestinal dysbiosis and innate immune response to promote colorectal tumorigenesis. Gastroenterology. 2018;155(5):1539-1552.e12. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.028.

29. Li Y., Wu H., Xing C., et al. Prognostic evaluation of colorectal cancer using three new comprehensive indexes related to infection, anemia and coagulation derived from peripheral blood. J Cancer. 2020;11(13):3834-3845. doi: 10.7150/jca.42409.

30. Ghuman S., Van Hemelrijck M., Garmo H., et al. Serum inflammatory markers and colorectal cancer risk and survival. British journal of cancer. 2017. 116(10): 1358-1365. doi: 10.1038/bjc.2017.96.

31. Han S., Schroeder E. A., Silva-Garcia C.G., et al. Mono-unsaturated fatty acids link H3K4me3 modifiers to C. elegans lifespan. Nature. 2017. 544(7649): 185-190. doi: 10.1038/nature21686.

32. Shashkov M. V., Sidelnikov V. N. Properties of columns with several pyridinium and imidazolium ionic liquid stationary phases. Journal of chromatography A. 2013. 1309: 56-63. doi: 10.1016/j.chroma.2013.08.030.

33. Kang J. X., Wang J. A simplified method for analysis of polyunsaturated fatty acids. BMC biochemistry. 2005. 6: 5-13. doi: 10.1186/1471-2091-6-5.

34. Zhang P., Wen X., Gu F., et al. Role of serum polyunsaturated fatty acids in the development of colorectal cancer.Int J Clin Exp Med. 2015;8(9):15900-9.

35. Novitsky V. V., Ryazantseva N. V., Stepovaya E. A. Physiology and pathophysiology of erythrocyte. Tomsk: Tomsk Publishing House. un-ta, 2004. 202 p. (In Russ.)@@ Новицкий В. В., Рязанцева Н. В., Степовая Е. А. Физиология и патофизиология эритроцита. Томск: Изд-во Томск. ун-та, 2004. 202 c.

36. La Vecchia S, Sebastián C. Metabolic pathways regulating colorectal cancer initiation and progression. Semin Cell Dev Biol. 2020;98:63-70. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.018.

37. Kruchinina M. V., Gromov A. A., Shcherbakova L. V., et al. Electric and viscoelastic parameters of erythrocytes in models for diagnostics of adenomatous polyps and stages of colorectal cancer in optical detection of cells in an inhomogeneous alternating electric field. Optics and Spectroscopy. 2021; 129(6): 684-697. (In Russ.) doi: 10.21883/OS.2021.06.50978.2-21.@@ Кручинина М. В., Громов А. А., Щербакова Л. В., и соавт. Электрические и вязкоупругие параметры эритроцитов в моделях для диагностики аденоматозных полипов и стадий колоректального рака при оптической детекции клеток в неоднородном переменном электрическом поле. Оптика и Спектроскопия. 2021; 129(6): 684-697. doi: 10.21883/OS.2021.06.50978.2-21.