Коллагены третьего и четвертого типов при разных формах алкогольной болезни печени

Целью исследования явилось определение клинической и диагностической значимости коллагенов третьего и четвертого типов при разных формах алкогольной болезни печени (АБП). Материалы и методы. Обследовано 98 пациентов АБП: 13 (13,3%) стеатозом печени (СП), 15 (15,3%) - стеатогепатитом (СГ), 56 (57,1%) циррозом печени (ЦП), 14 (14,3%) тяжелым алкогольным гепатитом на фоне цирроза печени (ТАГ-ЦП). Среди обследованных было 59 (60,2%) мужчин и 39 (39,8%) женщин, средний возраст составил 53,48±11,45 года. Определяли содержание в сыворотке крови белков фиброгенеза - коллагена третьего типа (Col3) и коллагена четвертого типа (Col4) методом иммуноферментного анализа (тест-системы “Kit For Collagen Type III (Col3)” и “Kit For Collagen Type IV (Col4)”, “Cloud-Clone Corp”, USA)), маркер апоптоза гепатоцитов - фрагменты цитокератина-18 (ФЦК-18) (тест-система “Biotech”, Sweden), цитокины - ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α (TNF-α) («Вектор-Бест», Россия). Результаты. Уровень Col3 у здоровых лиц составил 6,12±0,73 нг/мл и Col4-9,45±0,32 нг/мл. При всех формах АБП содержание коллагенов обоих типов превышало таковой у здоровых лиц: Col3 при СП составил 6,52±0,94 нг/мл (p<0,05 по сравнению с контролем), при СГ - 12,50±3,18 нг/мл (p<0,05), при ЦП - 20,96±4,93 нг/мл (p<0,05), при ТАГ-ЦП - 26,90±3,87 нг/мл (p<0,05); Col4-10,14±0,66 нг/мл (p<0,05), 13,87±1,15 нг/мл (p<0,05), 79,56±33,10 нг/мл (p<0,05) и 107,12±39,09 нг/мл (p<0,05), соответственно. Col3 позитивно коррелировал с АЛТ (r=0,27, p=0,02) и щелочной фосфатазой (r=0,28, p=0,04). Col4 коррелировал с билирубином (r=0,74), АСТ (r=0,65), с глютамилтранспептидазой (r=0,58), с цитокератином-18 (r=0,56), скоростью оседания эритроцитов (r=0,61), С-реактивным протеином (r=0,59), ИЛ-6 (r=0,51) и лейкоцитами (r=0,45) (везде p<0,001). Заключение. Большее диагностическое и клиническое значение при алкогольной болезни печени продемонстрировал Col4 по сравнению с Col3. Уровень Col4 возрастал в среднем в 8 раз при прогрессировании заболевания от стеатоза печени до цирроза печени, а Col3 - только в 3 раза. Выявлялись более многообразные и более тесные связи между Col4 и маркерами печеночно-клеточного повреждения и воспаления, чем между Col3 и данными показателями. Обнаруженный максимальный подъем уровней обоих типов коллагенов при тяжелом алкогольном гепатите подтверждал важную роль данной формы болезни печени в развитии фиброза, а значит и в дальнейшей декомпенсации цирроза печени.

коллаген 3 типа, коллаген 4 типа, фиброз, алкогольная болезнь печени, апоптоз, цитокины

1. Asrani S.K., Devarbhavi H., Eaton J., Kamath P. S. Burden of liver diseases in the world. J Hepatol. 2019;70:151-71. doi: 10.1016/j.jhep.2018.09.014.

2. Griswold M. G., Fullman N., Hawley C., Arian N., Zimsen S. R.M., Tymeson H. D. et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392:1015-1035. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31310-2.

3. Karsdal M. A., Daniels S. J., Nielsen S. H., Bager C., Rasmussen D. G.K., Loomba R. et al. Collagen biology and non-invasive biomarkers of liver fibrosis. Liver International. 2020;40:736-750. doi: 10.1111/liv.14390.

4. Karsdal M. A., Hjuler S. T., Luo Y., Rasmussen D. G.K, Nielsen M. J., Nielsen S. H. Assessment of liver fibrosis progression and regression by a serological collagen turnover profile. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019; 316: G25-G31. doi: 10.1152/ajpgi.00158.2018.

5. Delgado M.E., Cárdenas B. I., Farran N., Fernandez M. Metabolic Reprogramming of Liver Fibrosis. Cells. 2021; 10 (3604). doi: 10.3390/ cells10123604.

6. Friedman S. L., Pinzani M. Hepatic fibrosis 2022: Unmet needs and a blueprint for the future. Hepatology. 2022; 75(2):473-488. doi: 10.1002/hep.32285.

7. Gressner A.M., Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-β as major players and therapeutic targets. J. Cell. Mol. Med. 2006; 10 (1): 76-99. doi: 10.1111/j.1582-4934.2006.tb00292.x.

8. Vinnitskaya E.V., Drozdov V. N., Yunusova Yu.M., Varvanina G. G., Shaposhnikova N. A. Petrakov A. V. et al. Diagnostic significance of serum markers of fibrosis in chronic liver diseases. Therapeutic archive. 2013; 85(2):27-31.@@ Винницкая Е. В., Дроздов В. Н., Юнусова Ю. М., Варванина Г. Г., Шапошникова Н. А. Петраков А.В и др. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических болезнях печени. Терапевтический архив. 2013; 85(2):27-31.

9. Ivanov A.S., Tarasenko E. V., Garmasch I. V., et al. Markers of endothelial dysfunction, cytokine status, collagen COL1A1_1 gene on the development of liver fibrosis in in alcohol abusers. Patologicheskaya Fiziologiya i Eksperimental`naya terapiya. (Pathological Physiology and Experimental Therapy, Russian Journal). 2019; 63(3): 55-63 (in Russ.) doi: 10 25557/0031-2991 2019 03 55-63.@@ Иванов А. С., Тарасенко Е. В., Гармаш И. В., Мяндина Г. И., Аришева О. С., Желудова Е. М. и др. Влияние маркеров эндотелиальной дисфункции, цитокинового статуса, гена коллагена COL1A1_1 на развитие фиброза печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019; 63(3): 55-63. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.03.55-63.

10. Madsen B. S., Thiele M., Detlefsen S., Kjærgaard M., Møller L. S., Trebicka J. et al. PRO-C3 and ADAPT algorithm accurately identify patients with advanced fibrosis due to alcohol-related liver disease. Alimentary pharmacology and therapeutics. 2021 54(5): 699-708. doi: 10.1111/apt.16513.

11. Nielsen M.J., Kazankov K., Leeming D. J., Karsdal M. A., Krag A., Barrera F. et al. Markers of Collagen Remodeling Detect Clinically Significant Fibrosis in Chronic Hepatitis C Patients. PLoS ONE. 2015; 10 (9): e0137302. doi: 10.1371/journal.pone.0137302.

12. Daniels S.J., Leeming D. J., Eslam M., Hashem A. M., Nielsen M. J. Krag A. et al. ADAPT: an algorithm incorporating PRO-C3 accurately identifies patients with NAFLD and advanced fibrosis. Hepatology. 2019;69:1075-1086. doi: 10.1002/hep.30163.

13. Luo Y.I., Oseini A., Gagnon R., Charles E. D., Sidik K., Vincent R. et al. An evaluation of the collagen fragments related to fibrogenesis and fibrolysis in nonalcoholic steatohepatitis. Sci Rep. 2018;8:12414. doi: 10.1038/s41598-018-30457-y.

14. Boyle M., Tiniakos D., Schattenberg J. M., Ratziu V., Bugianessi E. Petta S. et al. Performance of the PRO-C3 collagen neo-epitope biomarker in non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Reports. 2019;1(3):188-198. doi: 10.1016/j.jhepr.2019.06.004.

15. Bril F., Leeming D. J., Karsdal M. A., Kalavalapalli S., Barb D., Lai J. et al. Use of Plasma Fragments of Propeptides of Type III, V, and VI Procollagen for the Detection of Liver Fibrosis in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2019;42:1348-1351 doi: 10.2337/dc18-2578.

16. Thiele M., Johansen S., Gudmann N. S., Madsen B., Kjærgaard M., Nielsen M. J. et al. Progressive alcohol-related liver fibrosis is characterised by imbalanced collagen formation and degradation. Alimentary pharmacology and therapeutics. 2021; 54 (8):1070-1080. doi: 10.1111/apt.16567.

17. Kerbert A.J.C., Gupta S., Alabsawy E., Dobler I., Lønsmann I., Hall A. Biomarkers of extracellular matrix formation are associated with acute-on-chronic liver failure. JHEP Reports. 2021. 3(6):100355. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100355.

18. Praktiknjo M., Lehmann J., Nielsen M. J., Schierwagen R., Uschner F. E., Meyer C et al. Acute decompensation boosts hepatic collagen type III deposition and deteriorates experimental and human cirrhosis. Hepatology communications. 2018; 2 (2): 211-222. doi: 10.1002/hep4.1135.

19. Hirayama C., Suzuki H., Takada A., Fujisawa K., Tanikawa K., Igarashi S. Serum type IV collagen in various liver diseases in comparison with serum 7S collagen, laminin, and type III procollagen peptide. J Gastroenterol. 1996; 31: 242-248. doi: 10.1007/BF02389524.

20. Roehlen N., Crouchet E., Baumert T. F. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells. 2020; 9 (4), 875. doi: 10.3390/cells9040875.