Вклад межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитие язвенной болезни желудка

Введение: язвенная болезнь встречается у 5-10% взрослого населения, характеризуется высоким процентом осложнений, что представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Вклад наследственных факторов в этиопатогенез заболевния оставляет 5,5-50%. Цель исследования: изучить вклад межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов (rs2294008, rs505922, rs6136, rs8176720, rs2519093, rs507666, rs651007, rs579459, rs649129) в развитие язвенной болезни желудка (ЯБЖ). Материалы и методы: выборка составила 217 больных ЯБЖ и 347 индивидуумов контрольной группы, регуляторный потенциал полиморфных локусов оценивался с помощью онлайн-баз данных, генотипирование проводилось методом ПЦР. Изучение SNP×SNP взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с развитием ЯБЖ, было проведено с помощью модификации метода снижения размерности MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) - Model-Based-МDR (MB-MDR), Визуализация данных осуществлялись в виде дендрограммы и графа с помощью программного обеспечения MDR (v. 3.0.2). Результаты: все 9 изученных SNPs в составе 10 значимых моделей интерлокусных взаимодействий участвуют в формировании ЯБЖ. В наибольшее количество моделей входят rs8176720 гена АВО и rs2294008 гена PSCA. Данные полиморфные варианты обладают выраженным регуляторным потенциалом во многих органах (тканях), в т. ч. в органе-мишени ЯБЖ (желудке).

язвенная болезнь желудка, SNP×SNP взаимодействия, межгенные взаимодействия, полиморфные варианты

1. Vnutrenniye bolezni: uchebnik [Internal diseases: textbook]. Edd. by. V. S. Moiseeva, A. I. Martynova, N. A. Mukhina, Moscow. GEOTAR-Media Publ, 2018, vol.2, 896 P. (in Russ.)@@ Внутренние болезни: учебник: в 2 т. под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, 3-е изд., перераб. и доп., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018;2:896: ил.

2. Ramakrishnan K., Salinas R. С. Peptic Ulcer Disease. Am Fam Physician. 2007;76(7):1005-1012.

3. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. ed. by Feldmal M., Friedman L. S., Brandt L.J, Philadelphia. Saunders Elsevier, 2015, 2616 P.

4. Lanas A., Chan F. K.L. Peptic ulcer disease. Lancet. 2017;390:613-624. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32404-7.

5. McQuaid K. R. Peptic ulcer disease. Current medical diagnosis and treatment. 2020.

6. Zdravoohranenie v Rossii. [Healthcare in Russia], Moscow. Rosstat. 2019, 170 P. (in Russ.)@@ Здравоохранение в России. 2019: Стат.сб./Росстат., М., 2019:170

7. Kolotilova M. L. Neurogenic-genetic theory of the etiology and pathogenesis of peptic ulcer disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014, no 7-8, pp. 10-16. (In Russ.)

8. Tarasconi A., Coccolini F., W. L. Biffl, Tomasoni M., et al. Perforated and bleeding peptic ulcer: WSES guidelines. World Journal of Emergency Surgery. 2020;15(3). doi: 10.1186/s13017-019-0283-9.

9. Joo M. K., Park C. H., Kim J. S., et al. Clinical Guidelines for Drug-Related Peptic Ulcer, 2020 Revised Edition. Gut Liver. 2020;14(6):707-726. doi: 10.5009/gnl20246.

10. Ivashkin V. T., Sheptulin A. A., Mayev I. V., et al. Diagnostics and treatment of peptic ulcer: clinical guidelines of the Russian gastroenterological Association.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(6):40-54. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-6-40-54.@@ Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Маев И. В., Баранская Е. К., Трухманов А. С., Лапина Т. Л., Бурков С. Г., Калинин А. В., Ткачев А. В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(6):40-54. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-6-40-54.

11. Ivashkin V. T., Maev I. V., Tsar’kov P.V., et al. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer in Adults (Clinical Guidelines of the Russian Gastroenterological Association, Russian Society of Colorectal Surgeons and the Russian Endoscopic Society).Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(1):49-70. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70.@@ Ивашкин В. Т., Маев И. В., Царьков П. В., Королев М. П., Андреев Д. Н., Баранская Е. К., Бурков С. Г., Деринов А. А., Ефетов С. К., Лапина Т. Л., Павлов П. В., Пирогов С. С., Ткачев А. В., Трухманов А. С., Федоров Е. Д., Шептулин А. А. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(1):49-70. doi: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70.

12. Araujo M. B., Borini P., Guimarães R. C. Etiopathogenesis of peptic ulcer: back to the past? Arquivos de gastroenterologia. 2014;51(2):155-161. doi: 10.1590/s0004-28032014000200016.

13. Herszenyi L., Juhasz M., Mihaly E., Tulassay Z. Peptic ulcer disease and stress. Orvosi hetilap. 2015;156(35):1426-1429. (In Hu.) doi: 10.1556/650.2015.30249.

14. Chang Y. W., Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology. 2016;67(6):313-317. (In Ko.) doi: 10.4166/kjg.2016.67.6.313.

15. Dhar P., Nq G. Z., Sutton P. How host regulation of Helicobacter pylori-induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2016;311(3): G514-G520. doi: 10.1152/ajpgi.00146.2016.

16. Shim Y. K., Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology. 2016;67(6):300-312. (In Ko.) doi: 10.4166/kjg.2016.67.6.300.

17. Rashina O.V., Churnosov M. I. Multi-Factor etiopathogenesis of gastric and duodenal peptic ulcer disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;192(8): 154-159. (In Russ.) doi:10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159.@@ Рашина О. В., Чурносов М. И. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;192(8): 154-159. doi:10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159.

18. Minyaylo O. N. Allele distribution and haploblock structure of matrix metalloproteinase gene polymorphism in patients with H. pylori-negative gastric ulcer and duodenal ulcer. Research Results in Biomedicine. 2020;6(4):488-502. (in Russ.) doi:10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5.@@ Миняйло О. H. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н. pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488-502. doi:10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5.

19. Rashina O.V., Churnosov M. I. Peptic ulcer candidate genes. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;186(2): 52-57. (In Russ.) doi:10.31146/1682-8658-ecg-186-2-52-57.@@ Рашина О. В., Чурносов М. И. Гены-кандидаты язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;186(2): 52-57. doi:10.31146/1682-8658-ecg-186-2-52-57.

20. Dvornyk V., Ponomarenko I., Minyaylo O., Reshetnikov E., Churnosov M. Association of the functionally significant polymorphisms of the MMP9 gene with H. pylori-positive gastric ulcer in the Caucasian population of Central Russia. PLoS One. 2021 Sep 7;16(9): e0257060. doi:10.1371/journal.pone.0257060.

21. Minyaylo O., Ponomarenko I., Reshetnikov E., Dvornyk V., Churnosov M. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia. Sci Rep. 2021 Jun 29;11(1):13515. doi:10.1038/s41598-021-92527-y.

22. Yegen B. C. Lifestyle and Peptic Ulcer Disease. Curr Pharm Des. 2018;24(18):2034-2040. doi: 10.2174/1381612824666180510092303.

23. Kavitt R. T., Lipowska A. M., Anyane-Yeboa A., Gralnek I. M. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer Disease. Am J Med. 2019;132(4):447-456. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.12.009.

24. Assefa B., Tadesse A., Abay Z., Abebe A., Tesfaye T., Tadesse M., Molla A. Peptic ulcer disease among dyspeptic patients at endoscopy unit, University of Gondar hospital, Northwest Ethiopia. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):164. doi: 10.1186/s12876-022-02245-6.

25. Mladenova I. Clinical Relevance of Helicobacter pylori Infection. J Clin Med. 2021;10(16):3473. doi: 10.3390/jcm10163473.

26. Minyaylo O., Ponomarenko I., Reshetnikov E., Dvornyk V., Churnosov M. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia. Journal of King Saud University - Science. 2022;34(6):102142.

27. Minyaylo O. N., Ponomarenko I. V., Churnosov M. I. Gender-Specific Features of Associations of Polymorphism of Matrix Metalloproteinase Genes with the Development of Peptic Ulcer Disease in the Population of the Central Chernozem Region of Russia. Genetics. 2021;57(10):1185-1193. (In Russ.) doi: 10.31857/S0016675821100088.@@ Миняйло О. Н., Пономаренко И. В., Чурносов М. И. Гендерные особенности ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием язвенной болезни у населения Центрального Черноземья России. Генетика. 2021;57(10):1185-1193. (In Russ.) doi: 10.31857/S0016675821100088.

28. Kuramshina O. A. Clinical-endoscopic characteristics and emotional-personal sphere of patients with peptic ulcer with hereditary predisposition. Fundamental research. 2011;11:53-56. (In Russ.)@@ Курамшина О. А., Крюкова А. Я. Клинико-эндоскопическая характеристика и эмоционально-личностная сфера больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, имеющих наследственную предрасположенность. Фундаментальные исследования. 2011;11:53-56.

29. Tanikawa C., Urabe Y., Matsuo K., et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430-436. doi:10.1038/ng.1109.

30. Wu Y., Murray G. K., Byrne E. M., Sidorenko J., Visscher P. M., Wray N. R. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communications. 2021;12:1146. doi:10.1038/s41467-021-21280-7.

31. Tanikawa C., Matsuo K., Kubo M., et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS One. 2013;8(5). doi: 10.1371/journal.pone.0063698.

32. García-González M.A., Bujanda L., Quintero E., Santolaria S., et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease.International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362-1373. doi: 10.1002/ijc.29500.

33. Usui Y., Matsuo K., Oze I., Ugai T., et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of epidemiology. 2021;31(1):12-20. doi: 10.2188/jea.JE20190184.

34. Galustian C., Elviss N., Chart H., Owen R., Feizi T.Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins - a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003, no36. pp.127-134. doi:10.1016/S0928-8244(03)00021-X.

35. Pare G., Chasman D. I., Kellogg M., Zee R. Y.L., Rifai N., Badola S., Miletich J. P., Ridker P. M. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women. PloS Genetics. 2008, Vol.8. doi:10.1371/journal.pgen.1000118.

36. Pare G., Ridker P. M., Rose L., Barbalic M., Dupuis J., Dehghan A., Bis J. C., Benjamin E. J., Shiffman D., Parker A. N., Chasman D. I. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci. PloS Genetics. 2011, Vol.7. doi:10.1371/journal.pgen.1001374.

37. Paterson A.D., Lopes-Virella M.F., Waggott D., et al. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin and The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29(11):1958-1967. doi:10.1161/ATVBAHA.109.192971.

38. Barbalic M., Dupuis J., Dehghan A., et al. Large-scale genomic studies reveal the central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 level. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863-1872. doi:10.1093/hmg/ddq061.

39. Qi L., Cornelis M. C., Kraft P., et al. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics. 2010:19(9):1856-1862. doi:10.1093/hmg/ddq057.

40. Enroth S., Johansson A., Enroth S. B., Gyllensten U. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nature Communications. 2014;5:4684. doi:10.1038/ncomms5684.

41. Suhre K., Arnold M., Bhagwat A. M., et al. Connecting genetic risk to disease endpoints through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 2017, no8. doi:10.1038/ncomms14357.

42. Sun B. B., Maranville J. C., Peters J. E., et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73-79. doi:10.1038/s41586-018-0175-2.

43. Emilsson V., Ilkov M., Lamb J. R., et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769-773. doi:10.1126/science.aaq1327.

44. Sliz E., Kalaoja M., Ahola-Olli A., et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Med Genet. 2019;56:607-616. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105965.

45. GeneCards: The Human Gene Database: [Электронный ресурс]. URL: https://www.genecards.org. (Дата обращения: 22.07.2022)

46. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders: [Электронный ресурс]. URL: https://www.omim.org. (Дата обращения: 22.07.2022).

47. Oguma J., Ozawa S., Sakakibara T., Kajiwara H., Nakamura N., Makuuchi H. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Ann Gastroenterol Surg. 2020;14;5(2):194-203. doi: 10.1002/ags3.12415.

48. Sharonov G.V., Balatskaya M. N., Tkachuk V. A. Glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins as regulators of cortical cytoskeleton. Biochemistry. 2016;81(6):844-859. (In Russ.)@@ Шаронов Г. В., Балацкая М. Н., Ткачук В. А. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844-859.