Динамика изменений маркера фиброза печени FIB-4 как предиктор развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска

Целью исследования являлась оценка прогностической значимости изменения суррогатного неинвазивного маркера фиброза печени FIB-4 в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР). Материалы и методы. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 40-67 лет высокого и очень высокого ССР. В качестве неинвазивного маркера фиброза печени был использован индекс Fibrosis-4 (FIB-4). Комбинированной конечной точкой являлась смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, коронарная реваскуляризация. Результаты. В исследование были включены 105 пациентов высокого и очень высокого ССР. Длительность периода наблюдения составляла 34,6 (15,0; 52,3) месяца. События, составляющие комбинированную конечную точку, произошли у 26 (24,7%) пациентов. За время наблюдения у 13 (12,4%) пациентов значения индекса FIB-4, составляющие при включении в исследование <1,45 (0,90 (0,68; 1,23), перешли в категорию ≥1,45 (1,66 (1,61; 1,90). За период наблюдения медиана изменения FIB-4 составляла -23,0% (-1,81; 11,5) и к окончанию периода наблюдения медиана значений FIB-4 составляла 1,17 (0,97; 1,47). По данным анализа Каплана-Мейера было установлено, что кумулятивный риск развития событий, составляющих комбинированную конечную точку, был значимо выше у пациентов с увеличением FIB-4. По данным однофакторного регрессионного анализа Кокса увеличение FIB-4 (от значений <1,45 до ≥1,45) ассоциировалось с увеличением относительного риска (ОР) событий, составляющих комбинированную конечную точку, в 4,42 раза (95% ДИ 1,33-14,7; p=0,015). Заключение. У пациентов высокого и очень высокого ССР старше 40 лет увеличение индекса фиброза печени FIB-4 от значений <1,45 до ≥1,45 за 2,8 лет наблюдения было связано с увеличением ОР неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 4,42 раза (95% ДИ 1,33-14,7; p=0,015).

FIB-4, неалкогольная жировая болезнь печени, сердечно-сосудистый риск, неинвазивные лабораторные маркеры фиброза печени

1. Mitra S, De A, Chowdhury A. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases. Transl Gastroenterol Hepatol. 2019;5:16. doi: 10.21037/tgh.2019.09.08.

2. Ge X, Zheng L, Wang M, Du Y et al. Prevalence trends in non-alcoholic fatty liver disease at the global, regional and national levels, 1990-2017: a population-based observational study. BMJ Open. 2020;10(8): e036663. doi: 10.1136/bmjopen-2019-036663.

3. Pavlov Ch.S., Kuznetsova Ye.A., Shulpekova Yu.O., Semenistaya M. Ch. Non-alcoholic fatty liver disease. Patogenez (Pathogenesis). 2018;16(2):4-11 (In Russ.) doi: 10.25557/2310-0435.2018.02.4-11.@@ Павлов Ч. С., Кузнецова Е. А., Шульпекова Ю. О., Семенистая М. Ч. Неалкогольная жировая болезнь печени. Патогенез. 2018;16(2):4-11. doi: 10.25557/2310-0435.2018.02.4-11.

4. Lazebnik L. B., Radchenko V. G., Dzhadhav S. N., Sitkin S. I. et al. Systemic inflammation and non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;165(5):29-41. (In Russ.) doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41.@@ Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Джадхав С. Н., Ситкин С. И. и др. Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;5(165):29-41. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-165-5-29-41.

5. Maevskaya M.V., Ivashkin V. T., Ivashkin K. V., Lunkov V. D., et al. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and consequence of cardio-metabolic complications. Role of the ursodeoxicholic acid in the pharmacotherapy. Therapeutic Archive. 2019;91(2):109-117 (In Russ.) doi: 10.26442/00403660.2019.02.000122.@@ Маевская М. В., Ивашкин В. Т., Ивашкин К. В., Луньков В. Д. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие кардиометаболических осложнений. Особенности фармакотерапии. Место урсодезоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2019;91(2):109-117. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000122.

6. Angelico F, Baratta F, Pastori D, Ben MD. Assessment of hepatic fibrosis in MAFLD: A new player in the evaluation of residual cardiovascular risk? Dig Liver Dis. 2021;53(3):383-384. doi: 10.1016/j.dld.2020.12.123.

7. Ostovaneh MR, Ambale-Venkatesh B, Fuji T, Bakhshi H et al. Association of Liver Fibrosis With Cardiovascular Diseases in the General Population: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circ Cardiovasc Imaging. 2018;11(3): e007241. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.

8. Schonmann Y, Yeshua H, Bentov I, Zelber-Sagi S. Liver fibrosis marker is an independent predictor of cardiovascular morbidity and mortality in the general population. Dig Liver Dis. 2021;53(1):79-85. doi: 10.1016/j.dld.2020.10.014.

9. Simon TG, Corey KE, Cannon CP, Blazing M et al. The nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) fibrosis score, cardiovascular risk stratification and a strategy for secondary prevention with ezetimibe.Int J Cardiol. 2018;270:245-252. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.05.087.

10. Ballestri S, Mantovani A, Baldelli E, Lugari S et al. Liver Fibrosis Biomarkers Accurately Exclude Advanced Fibrosis and Are Associated with Higher Cardiovascular Risk Scores in Patients with NAFLD or Viral Chronic Liver Disease. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):98. doi: 10.3390/diagnostics11010098.

11. Fandler-Höfler S, Stauber RE, Kneihsl M, Wünsch G et al. Non-invasive markers of liver fibrosis and outcome in large vessel occlusion stroke. Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211037239. doi: 10.1177/17562864211037239.

12. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

13. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2015;63(1):237-64. doi: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.

14. Hudson M., Sheron N., Rowe I. A., Hirschfield G. M. Should we screen for cirrhosis? BMJ. 2017;358: j3233. doi: 10.1136/bmj.j3233.

15. Sheptulina A.F., Shirokova Ye.N., Ivashkin V. T. Oninvasive diagnostic methods of liver fibrosis in patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis: role of indirect serological markers.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(3):52-63. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-52-63.@@ Шептулина А. Ф., Широкова Е. Н., Ивашкин В. Т. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени у больных первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом: роль непрямых сывороточных маркёров. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(3):52-63. doi: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-52-63.

16. Saleem N., Miller L. S., Dadabhai A. S., Cartwright E. J. Using vibration controlled transient elastography and FIB-4 to assess liver cirrhosis in a hepatitis C virus infected population. Medicine (Baltimore). 2021;11;100(23): e26200. doi: 10.1097/MD.0000000000026200.

17. Park HJ, Park JY, Jung SM, Song JJ et al. Fibrosis-4 index at diagnosis is associated with all-cause mortality in patients with microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis. BMC Gastroenterol. 2019;19(1):90. doi: 10.1186/s12876-019-1007-z.

18. Xiang F, Sun J, Chen PH, Han P et al. Early Elevation of Fibrosis-4 Liver Fibrosis Score Is Associated With Adverse Outcomes Among Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2021;73(3): e594-e601. doi: 10.1093/cid/ciaa1710.

19. So-Armah K.A., Lim J. K., Lo Re V., Tate J. P., et al. FIB-4 stage of liver fibrosis predicts incident heart failure among HIV-infected and uninfected patients. Hepatology. 2017;66(4):1286-1295. doi: 10.1002/hep.29285.

20. Kasper P., Martin A., Lang S., Kütting F., et al. NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review. Clin Res Cardiol. 2021;110(7):921-937. doi: 10.1007/s00392-020-01709-7.

21. Kim S. U., Kim B. K., Park J. Y., Kim D. Y., et al. Fibrosis-4 index at diagnosis can predict all-cause mortality in patients with rheumatoid arthritis: A retrospective monocentric study. Mod. Rheumatol. 2020;30:70-77. doi: 10.1080/14397595.2018.1558760.

22. Sato Y., Yoshihisa A., Kanno Y., Watanabe S., et al. Liver stiffness assessed by Fibrosis-4 index predicts mortality in patients with heart failure. Open Heart. 2017;4: e000598. doi: 10.1136/openhrt-2017-000598.

23. Chen K., Sng W. K., Quah J. H., Liu J., et al. Clinical spectrum of non-alcoholic fatty liver disease in patients with diabetes mellitus. PLoS One. 2020;15(8): e0236977. doi: 10.1371/journal.pone.0236977.

24. Del Ben M., Baratta F., Pastori D., Angelico F. The challenge of cardiovascular prevention in NAFLD. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):877-878. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00337-X.

25. Lee J., Kim H. S., Cho Y. K., Kim E. H., et al. Association between noninvasive assessment of liver fibrosis and coronary artery calcification progression in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Sci Rep. 2020;10(1):18323. doi: 10.1038/s41598-020-75266-4.

26. Lee H. H., Cho Y., Choi Y. J., Huh B. W., et al. Non-alcoholic steatohepatitis and progression of carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: a Korean cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):81. doi: 10.1186/s12933-020-01064-x.

27. Wu Y., Cao Y., Xu K., Zhu Y., et al. Dynamically remodeled hepatic extracellular matrix predicts prognosis of early-stage cirrhosis. Cell Death Dis. 2021;12(2):163. doi:10.1038/s41419-021-03443-y.

28. Toyoda H., Tada T., Yasuda S., Mizuno K., et al. Dynamic Evaluation of Liver Fibrosis to Assess the Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic Hepatitis C Who Achieved Sustained Virologic Response. Clin Infect Dis. 2020;70(6):1208-1214. doi:10.1093/cid/ciz359.

29. Lonardo A., Nascimbeni F., Ballestri S., Fairweather D., et al. Sex Differences in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: State of the Art and Identification of Research Gaps. Hepatology. 2019;70(4):1457-1469. doi: 10.1002/hep.30626.

30. Rigamonti C., Andorno S., Maduli E., Capelli F., et al. Gender and liver fibrosis in chronic hepatitis: the role of iron status. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(12):1445-51. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02517.x.