Drug-Induced Liver Injury after IVF: comorbidity, forced polypharmacy

The growth of liver tests in the second half of pregnancy is most often caused by two reasons - Intrahepatic Cholestasis of pregnancy (ICP) and rarely diagnosed Drug-Induced Liver Injuries (DILI). In Assisted Reproductive Technology (ART)-induced pregnancies that are accompanied by powerful drug support, the incidence of drug-induced cholestasis increases. This is due to the combined use of gestagens and other drugs that have hepatotoxic potential for the prevention of miscarriage. The article reveals the risks of IVF, which is often performed for women in late reproductive age, accompanied by multiple pregnancies, somatic pathology, thrombophilia and forced polypharmacy. The article presents an analysis of the clinical observation of a pregnant woman as a result of IVF, who developed acute drug hepatitis against the background of polypharmacy, and its examination according to the criteria of the European Association for the Study of the Liver (EASL) and the RUCAM algorithm. The author believes that the limitation of the RUCAM scale is manifested by insufficient consideration of the effect of pregnancy and polypharmacy on the development of DILI. According to the author, it is necessary to differentiate the DILI from ICP in connection with the peculiarities in the management tactics, despite their probable genetic affinity and clinical and laboratory similarities. The author suggests that DILI during pregnancy is a reservoir for the subsequent development of chronic diffuse liver diseases in women. In this regard, such patients need the observation of a therapist for 6-12 months after childbirth.

Risks of In Vitro Fertilization, increase in liver function tests during pregnancy, potentially hepatotoxic drugs, polypharmacy, Drug-Induced Liver Injuries, RUCAM scale, gestagens

1. Brief results of the sample survey “Family and Fertility”.Russian Federal State Statistics Service. (In Russ.) Available at: http://rosstat.gov.ru (Access 25.10.2021) @@Краткие итоги выборочного обследования «Семья и рождаемость». Росстат. http://rosstat.gov.ru/

2. Clinical guidelines. Female infertility.Russian Society of Obstetricians and Gynecologists.Russian Association for Human Reproduction. 2021. КR641. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec (Access 25.10.2021) @@ Клинические рекомендации. Женское бесплодие. Российское общество акушеров-гинекологов. Российская ассоциация репродукции человека. 2021. КР641

3. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of July 31, 2020 N 803n “On the procedure for using assisted reproductive technologies, contraindications and restrictions on their use.” (In Russ.) Available at: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202010190041 (Access 25.10.2021) @@ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 31 июля 2020 г. N 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202010190041

4. Manukhin I. B., Dobrokhotova Iu.É., Кuleshov V. М., et al. Therapy for threatened miscarriage with micronized progesterone and dydrogesterone (results of multicenter open prospective comparative non-interventional study).Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(3):34-42. doi: 10.17116/repro201824334. @@Манухин И. Б., Доброхотова Ю. Э., Кулешов В. М., Цхай В. Б., Тапильская Н. И., Рогожина И. Е., Волков В. Г., Буштырева И. О., Базина М. И. Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона и дидрогестерона (результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования). Проблемы репродукции. 2018;24(3):34-42

5. Schindler A. E. New guidelines for the prevention and treatment of pregnancy disorders with progestogens. Fundamental and Clinical Medicine. 2017; 2(4): 56-61. (In Russ.) doi: 10.23946/2500-0764-2017-2-4-56-61. @@Шиндлер А. Е. Новое руководство по профилактике и терапии нарушений беременности прогестагенами. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017; 2(4): 56-61. doi: 10.23946/2500-0764-2017-2-4-56-61

6. Mravyan S.R., Kovalenko T. S., Shuginin I. O., et al. Clinical cases of myocardial infarction in pregnant women: the role of hereditary thrombophilia. Almanac of Clinical Medicine. 2020. Vol. 48, No. 5, pp. 341-347. doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-059. @@Мравян С. Р., Коваленко Т. С., Шугинин И. О., и др. Клинические наблюдения инфаркта миокарда у беременных: роль наследственной тромбофилии. Альманах клинической медицины. 2020; 48(5): 341-347. doi: 10.18786/2072-0505-2020-48-059

7. Yakovleva O.V., Glukhova T. N., Rogozhina I. E., et al. The main problems of pregnancy after ART. Modern problems of science and education.Network edition. (In Russ.) doi: 10.17513/spno.28279. @@Яковлева О. В., Глухова Т. Н., Рогожина И. Е., и др. Основные проблемы беременности после ВРТ. Современные проблемы науки и образования. Сетевое издание. 2018; 6. doi:10.17513/spno.28279

8. Hamulyák E.N., Scheres L. J., Marijnen M. C., et al. Aspirin or heparin or both for improving pregnancy outcomes in women with persistent antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 5(2). doi: 10.1002/14651858.CD012852.pub2

9. Stevens S.M., Woller S. C., Bauer K. A., et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41(1): 154-164. doi: 10.1007/s11239-015-1316-1

10. Yugina A.A., Novikova V. A., Zakharova E. S., Khachak S. N. Features of gestation in women after oocyte donation. Modern problems of science and education.Network edition. 2017; 5: 141. (In Russ.) Available at: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26964 (Access 25.10.2021) @@ Югина А. А., Новикова В. А., Захарова Е. С., Хачак С. Н. Особенности гестации у женщин после донорства ооцитов. Современные проблемы науки и образования. Сетевое издание. 2017; 5. http://science-education.ru/ru/article/view?id=26964

11. Velts N. Yu., Zhuravleva E. O., Darmostukova M. A., Zatolochina K. E., Alyautdina O. S. Drug-induced liver injuries in pregnancy in the context of polypragmasy. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2017;5(3):104-111. (In Russ.) @@Вельц Н. Ю., Журавлева Е. О., Дармостукова М. А., и др. Лекарственные поражения печени у беременных в условиях полипрагмазии. Безопасность и риск фармакотерапии. 2017; 3: 104-111

12. Eremina EY, Syatkin SV. Drug-induced liver injury in pregnancy. journalHandG. 2022 Jan.13;2(2):116-21. Available at: http://hepatogastro.grsmu.by/index.php/journalHandG/article/view/73 (Access 25.10.2021) @@Еремина Е. Ю., Сяткин С. В. Лекарственные поражения печени у беременных. Гепатология и гастроэнтерология. 2018; 2: 116-121

13. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 Jun;70(6):1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

14. Magnus M.C., Wilcox A. J., Morken N. H., et al. Role of maternal age and pregnancy history in risk of miscarriage: prospective register based study. BMJ. 2019 Mar 20;364: l869. doi: 10.1136/bmj.l869

15. History of non-developing pregnancy: rehabilitation and preparation for the next gestation. Guidelines of the Interdisciplinary Association of Reproductive Medicine Specialists (MARS). Moscow. Editorial office of the journal StatusPraesens, 2021. 68 p. (In Russ.) @@Неразвивающаяся беременность в анамнезе: реабилитация и подготовка к следующей гестации. Методические рекомендации Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС) / [Коллектив авторов]. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2021. - 68 с

16. American College of Obstetricians and Gynecologists. Perinatal risks associated with assisted reproductive technology.Committee Opinion No 671. Obstet Gynecol. 2016 Sep;128(3): e61-8. doi: 10.1097/AOG.0000000000001643

17. Vakareva V.V., Avdeeva M. V., Scheglova L. V., et al. Predictors of the development of cardiac arrhythmias in women after induction of superovulation in vitro fertilization. Pediatrician (St. Petersburg). 2019; 10(5): 57-65. (In Russ.) doi: 10.17816/PED10557-65. @@Вакарева В. В., Авдеева М. В., Щеглова Л. В., и др. Предикторы развития нарушений сердечного ритма у женщин после индукции суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении. Педиатр. СПб. 2019; 10(5): 57-65. doi: 10.17816/PED10557-65

18. Rzayeva R.N., Mozgovaya E. V., Palgova L. K., et al. Features of the course of pregnancy in women with hepatic steatosis and obesity. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2013; 62 (6): 47-54. (In Russ.) @@Рзаева Р. Н., Мозговая Е. В., Пальгова Л. К., и др. Особенности течения беременности у женщин при стеатозе печени и ожирении. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(6): 47-54

19. Syndrome of ovarian hyperstimulation. Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation dated March 25, 2019 No.15-4/and/2-2506]. КR665. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec (Access 25.10.2021) @@Синдром гиперстимуляции яичников. Письмо Минздрава РФ от 25 марта 2019 г. № 15-4/и/2-2506]. КР665. http://oagrt.ru/clinicalrec

20. Feng C., Li W. J., He R. H., et al. Impacts of different methods of conception on the perinatal outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. Sci Rep. 2018; Mar 5; 8(1): 3985. doi:10.1038/s41598-018-22387-6

21. Palgova L.K., Mozgovaya E. V., Jestkova N. V., et al. Diseases of the liver and pregnancy. Analysis of actual clinical guidelines and own expirience. Part I. Liver diseases аssociated with pregnancy. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018; 151(3): 105-114. (In Russ.) @@Пальгова Л. К., Мозговая Е. В., Жесткова Н. В., и др. Болезни печени и беременность. Анализ актуальных клинических рекомендаций и собственный опыт. Часть I. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 151(3): 105-114

22. Uspenskaya Yu.B., Sheptulin A. A., Kuznetsova I. V., et al. Asymptomatic intrahepatic cholestasis in pregnant women: features of the course, diagnosis and treatment.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018; 28 (2): 56-64. (In Russ.) doi:10.15761/COGRM.1000278. @@Успенская Ю. Б., Шептулин А. А., Кузнецова И. В., и др. Бессимптомный внутрипеченочный холестаз беременных: особенности течения, диагностики и лечения. РЖГГК. 2018; 28(2): 56-64. doi:10.15761/COGRM.1000278

23. Argunova I. A. Drug-Induced Liver Injuries as a Complication of Therapy Gestagens for Miscarriage. Effective Pharmacotherapy. Gastroenterology. 2021; 17(28): 24-28. (In Russ.) doi:10.33978/2307-3586-2021-17-28-24-28. @@Аргунова И. А. Лекарственные поражения печени как осложнение терапии гестагенами при невынашивании беременности. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2021; 17 (28): 24-28. doi:10.33978/2307-3586-2021-17-28-24-28

24. Ivashkin V.T., Baranovsky A. Yu., Raikhelson K. L., at al. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians).Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29(1): 101-131. (In Russ.) doi: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131 @@Ивашкин В. Т., Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., и др. Лекарственные поражения печени (Клинические рекомендации для врачей). РЖГГК. 2019. 29(1): 101-131. doi: 10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131

25. Clinical guidelines: medicinal liver damage.Russian Scientific Medical Society of Physicians. Scientific Society of Gastroenterologists of Russia. 2019. (In Russ.) Available at: http://lib.medvestnik.ru/articles/Klinicheskie-rekomendacii-lekarstvennye-porajeniya-pecheni-u-vzroslyh.html (Access 25.10.2021) @@Клинические рекомендации: лекарственные поражения печени. Российское научное медицинское общество терапевтов. Научное общество гастроэнтерологов России. 2019. http://lib.medvestnik.ru/articles/Klinicheskie-rekomendacii-lekarstvennye-porajeniya-pecheni-u-vzroslyh.html

26. Chalasani N. P., Hayashi P. H., Bonkovsky L. H., at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014. Jul; 109(7): 950-66, doi:10.1038/ajg.2014.131, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935270/

27. Shekhar G., Diddi G. Liver disease in pregnancy. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 2015; (54): 475-82. doi:10.1016/j.tjog.2015.01.004

28. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS ONE. 2020;15(11): e0241044. doi: 10.1371/journal.pone.0241044

29. Vovk E. I. Continuation of the pregnancy: a cloudless dawn of a new life. Reproductive endocrinology. 2013; 3(11): 72-26. (In Russ.) doi: 10.18370/2309-4117.2013.11.72-76. Вовк Е. И. Сохранение беременности: безоблачный рассвет новой жизни. Репродуктивная эндокринология. 2013; 3(11): 72-76. doi:10.18370/2309-4117.2013.11.72-76

30. State Register of Medicines (grls.rosminzdrav.ru). (In Russ.) Available at: http://grls.pharm-portal.ru/grls (Access 25.10.2021) Государственный реестр лекарственных средств (grls.rosminzdrav.ru). http://grls.pharm-portal.ru/grls

31. Argunova I. A. Myelocytic Leukemoid Reaction in a Pregnant Woman with Remission of Acute Lymphoblastic Leukemia: is it Sepsis, Relapse or Specific Feature of Gestation? Difficult patient. 2020; 18(8-9): 39-43. (In Russ.) doi: 10.24411/2074-1995-2020-10059. @@Аргунова И. А. Миелоидная реакция реакция у беременной с ремиссией острого лимфобластного лейкоза: сепсис, рецидив или особенность гестации? Трудный пациент. Гинекология. 2020; 18(8-9): 39-43. doi:10.24411/2074-1995-2020-10059

32. Ivashkin V.T., Shirokova E. N., Mayevskaya M. E., et al. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society for the Study of the Liver for the Diagnosis and Treatment of Cholestasis.Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015; 2: 41-57. (In Russ.) @@Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. Е., и др. Клинические рекомендации Российского гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. РЖГГК. 2015; 2: 41-57

33. Clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists.Intrahepatic cholestasis in pregnancy. 2020. KR289. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec (Access 25.10.2021) @@Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. Внутрипеченочный холестаз при беременности. 2020. КР289. http://oagrt.ru/clinicalrec

34. Polyak M.E., Metelin A. V., Koroteeva N. A., et al. A case of DNA diagnostics and medical genetic counseling of progressive familial intrahepatic cholestasis of type II. Clinical and experimental surgical journal named after academician B. V. Petrovsky. 2015; 1: 36-41. (In Russ.) @@Поляк М. Е., Метелин А. В., Коротеева Н. А., и др. Случай ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза II типа. Клинический и экспериментальный хирургический журнал имени академика Б. В. Петровского. 2015; 1: 36-41

35. Reichert M.C., Lammert F. ABCB4 Gene Aberrations in Human Liver Disease: An Evolving Spectrum. Semin Liver Dis. 2018; 38(4): 299-307. doi: 10.1055/s-0038-1667299

36. Lang C., Meier Y., Stieger B., et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export pump and the multidrug resistance protein 43 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17(1): 47-60. doi: 10.1097/01.fpc.0000230418.28091.76

37. Shcherbinina M. B. Hereditary cholestatic disease in adults. Health of Ukraine. 2013. November: 42-43. (In Russ.) @@Щербинина М. Б. Наследственные холестатические заболевания у взрослых. Здоровье Украины. 2013. Листопад: 42-43

38. Dixon P.H., Williamson C. The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016; 40(2): 141-53. doi: 10.1016/j.clinre.2015.12.008

39. Strautnieks S.S. et al. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology. 2008; 134: 1203-14. doi:10.1053/j.gastro.2008.01.038

40. Vasilenko V. V.Interpretation of the results of liver tests. Medical Bulletin. Clinic School. 2011; 5 (546). (In Russ.) @@Василенко В. В. Трактовка результатов печеночных проб // Медицинский вестник. Школа клинициста. 2011; 5 (546)

41. Dorofeykov V.V., Borisova I. V., Tarasova M. A., et al. Laboratory diagnosis of drug-induced liver damage during pregnancy. Translational medicine. 2017; 4(3): 35-44. (In Russ.) doi: 10.18705/2311-4495-2017-4-3-35-44. @@Дорофейков В. В., Борисова И. В., Тарасова М. А., и др. Лабораторная диагностика лекарственно-индуцированных поражений печени при беременности. Трансляционная медицина. 2017; 4(3): 35-44. doi:10.18705/2311-4495-2017-4-3-35-44

42. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Venous complications during pregnancy and the postpartum period. Obstetric thromboembolism. Clinical guidelines. 2021. (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec#!/tab/396590352-3 (Access 25.10.2021) @@Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбэмболия. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. 2021. http://oagrt.ru/clinicalrec#!/tab/396590352-3

43. Medicinal reference book GEOTAR on-line. (In Russ.) Available at: http://www.lsgeotar.ru/ (Access 25.10.2021) Лекарственный справочник ГЭОТАР он-лайн. http://www.lsgeotar.ru/

44. Lelevich S. V. Clinical and laboratory features of pregnancy: educational and methodological manual for students of medical, pediatric faculties and doctor. Grodno. GrGMU, 2010. - 52 р. (In Russ.) @@Лелевич С. В. Клиническо-лабораторные особенности периода беременности: учебно-методическое пособие // Гродно: ГрГМУ, 2010. - 52 с

45. Ortega-Alonso A., Stephens C., Lucena M. I., Andrade R. J. Case characterization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury.Int Mol Sci. 2016; 17(5): 714. doi: 10.3390/ijms17050714

46. Folate cycle genes MTHFR, MTRR. (In Russ.) Available at: http://www.labnauka.ru/knowledge-base/genyi-folatnogo-czikla-mthfr-mtrr (Access 25.10.2021) Гены фолатного цикла MTHFR, MTRR http://www.labnauka.ru/knowledge-base/genyi-folatnogo-czikla-mthfr-mtrr

47. Genes SERPINA1, ITGA2B. (In Russ.) Available at: http://www.genokarta.ru/gene/ (Access 25.10.2021) Гены SERPINА1, ITGA2B http://www.genokarta.ru/gene/

48. Argunova I. A. Bile attack.Intrahepatic cholestasis of pregnant women: typical mistakes in differential diagnosis and treatment. “Non nocere”. New therapeutic journal. 2019; 8: 46-49. (In Russ.) @@Аргунова И. А. Желчная напасть. Внутрипеченочный холестаз беременных: типичные ошибки при дифференциальной диагностике и лечении “Non nocere”. Новый терапевтический журнал. 2019; 8: 46-49

49. Sasaki K.J., Anand B. S. Liver Disease and Pregnancy. Medscape, updated: Aug 2015: Available at: http://emedicine.medscape.com/article/188143-overview#a1 (Access 25.10.2021)

50. Tran T.T., Ahn J., Reau N. S. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 176-94. doi: 10.1038/ajg.2015.430

51. Westbrook R.H., Dusheiko G., Williamson C. Liver disease in pregnant women. Journal of Hepatology. 2016; 2(64): 933-45. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.030

52. Westbrook R H., Dusheiko G, Williamson C. Болезни печени у беременных. Journal of Hepatology. Русское издание. 2016; 2(3): 64-79. (In Russ.) doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.030

53. ACR Guidance Document on MR safe practices. J Magn Resong Imaging. 2013; 37(3): 501-30. doi: 10.1002/jmri.24011

54. ACR Manual on MR Safety. Version 1.0. ACR Committee on MR Safety. 2020. Available at: http://www.acr.org/Clinical-Resources/Radiology-Safety/MR-Safety (Access 25.10.2021)

55. Chappell L.C., Gurung V., Seed P. T., et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical tria. BMJ. 2012. Jun 13. doi: 10.1136/bmj.e3799

56. Shekhtman M. M. Guide to extragenital pathology in pregnant women. 6th edition revised and added. Moscow. Triada-X Publ., 2013. 896 p. (In Russ.) Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных /М.М. Шехтман; изд. 6-е изд. перераб. и доп. // М.: Триада-Х, 2013. - 896 с

57. Organization of medical care for pregnant women, women in labor, parturient women and newborns with a new coronavirus infection COVID-19. Guidelines. Version 5 (approved by the Ministry of Health of Russia on 12/28/2021). (In Russ.) Available at: http://oagrt.ru/clinicalrec#!/tab/396590352-6 (Access 25.10.2021) @@Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Методические рекомендации. Версия 5 (утв. Минздравом России 28.12.2021). http://oagrt.ru/clinicalrec#!/tab/396590352-6

58. Vetchinnikova O.N., Nikolskaya I. G., Bychkova N. V. In. Urinary tract infection during pregnancy: textbook. Moscow. Publishing house GBUZ MO MONIKI, 2016. (In Russ.) Available at: http://moniiag.ru/wp-content/uploads/2018/03/Vetchinnikova_Infektsiya-MVP.pdf (Access 25.10.2021) @@Ветчинникова О. Н., Никольская И. Г., Бычкова Н. В. Инфекция мочевыводящих путей при беременности: учебное пособие. М.: Изд-во ГБУЗ МО МОНИКИ, 2016. http://moniiag.ru/wp-content/uploads/2018/03/Vetchinnikova_Infektsiya-MVP.pdf

59. Shchekina M.I., Shcherbenkov I. M. The choice of the optimal antacid drug in clinical practice. Medical advice. Gastroenterology. 2013; 3: 39-44. (In Russ.) @@Щекина М. И., Щербенков И. М. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике. Медицинский совет. Гастроэнтерология. 2013; 3: 39-44