СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ И ПРОБЛЕМУ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Цель обзора - анализ современных данных о патогенезе, принципах лечения и возможных перспективах терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Изложены современные представления о роли инсулинорезистентности, оксидативного стресса, генных полиморфизмов в патогенезе прогрессирования заболевания. Это привело в последние годы к новой стратегии терапии заболевания. Рассматривается роль дозированных физических нагрузок, модифицированной диеты, снижения массы тела. Обосновывается первостепенная роль использования инсулиновых сенситайзеров, а также препаратов с цитопротективным и антиоксидантным эффектом. Отсутствие единственного эффективного препарата для лечения НАЖБП обосновывает целесообразность назначения комбинированной терапии с воздействием на различные стороны патогенеза. Подробно рассматриваются новые препараты, находящиеся в стадии клинического изучения.

НАЖБП, НАСГ, патогенез, инсулиновые сенситайзеры, цитопротективные и антиоксидантные препараты, обетихолевая кислота, инкретиномиметики, гиполипидемические препараты

1. Драпкина О. М., Гацолаева Д. С., Ивашкин В. Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. //Российские медицинские вести, 2010, том 15, 2. с. 72 - 78

2. Драпкина О. М., Ивашкин В. Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России. //Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии, колопроктологии. 2014, том 24, 4. с. 32 - 38

3. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Маев И. В. и др. Рапространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG2. //Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии, колопроктологии. 2015, том 6, с. 31 - 41

4. McCullough A. J: Update on nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Gastroenterol, 2002; 34: 255 - 262

5. Ludwig J. Viggiano RT., McGill DB., Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 434 - 438

6. Browning JD, et al: Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, 2004; 40:1387 - 1395

7. Kotronen A. Johansson L. E., Johansson L. M. et. al. A common variant in PNPLA3, which encodes adiponutrin is associated with liver fat content in humans. Diabetologia. 2009; 52 (6): 1056 - 60

8. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. - М. Анахарсис, 2009. 184с

9. de Marco R, Locatelli F, Zoppini G, et. al. Causespecific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care, 1999; 22:756 - 761

10. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2010;105:1567 - 1573.

11. Zoppini G, Fedeli U, Gennaro N, et al. Mortality from chronic liver diseases in diabetes. Am. J. Gastroenterol. 2014;109:1020 - 1025.

12. Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004;39:1647 - 1654.

13. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, et al. Effects of bariatric surgery on severe liver injury in morbid obese patients with proven NASH: a prospective study. Hepatology, 2014;60:305A.

14. Moschen AR, Molnar C, Geiger S, et al. Anti-inflammatory effects of excessive weight loss: potent suppression of adipose interleukin 6 and tumour necrosis factor expression. Gut, 2010; 59:1259 - 1264.

15. Kistler KD, Brunt EM, Clark JM, et al. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2011;106:460 - 468.

16. Fealy CE, Haus JM, Solomon TP, et al. Short-term exercise reduces markers of hepatocyte apoptosis in nonalcoholic fatty liver disease. J. Appl. Physiol. 1985;2012:1 - 6.

17. Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002;51:2968 - 2974.

18. Neuschwander-Teri B. A., et. al. Improved alcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment the PPAR_γ- ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003;38: 1008 - 1017

19. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, et al. Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy (FLIRT 2) extension trial. Hepatology, 2010;51:445 - 453.

20. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010;362:1675 - 1685.

21. Sanyal AJ, Brunt EM, Kleiner DE, et al. Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2011;54:344 - 353.

22. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2006;355:2297 - 2307

23. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, 2008;135:1176 - 1184.

24. Uygun A., Kadayifci A., Isik At. et. al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004:19:537 - 544

25. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA, 2011;305:1659 - 1668

26. Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prev. Res. (Phila) 2012;5:544 - 552.

27. Chen HP, Shieh JJ, Chang CC, et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut, 2012;62:606 - 615

28. Watanabe M, Houten SM, Wang L, et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408 - 1418

29. Wagner M, Zollner G, Trauner M. Nuclear bile acid receptor farnesoid X receptor meets nuclear factor-kappaB: new insights into hepatic inflammation. Hepatology, 2008;48:1383 - 1386.

30. Wang YD, Chen WD, Wang M, et al. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor kappaB in hepatic inflammatory response. Hepatology 2008; 48:1632 - 1643

31. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2013; 145:574 - 582

32. Staels B, Rubenstrunk A, Noel B, et al. Hepato-protective effects of the dual PPARalpha/delta agonist GFT505 in rodent models of NAFLD/NASH. Hepatology, 2013;58:1941 - 1952.

33. Cariou B, Hanf R, Lambert-Porcheron S, et al. Dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist GFT505 improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in abdominally obese subjects. Diabetes Care, 2013;36:2923 - 2930

34. Armstrong MJ, Houlihan DD, Rowe IA, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;37:234 - 242.

35. Armstrong MJ, Hull D, Guo K, et al. Effect of liraglutide on adipose insulin resistance and hepatic de-novo lipogenesis in non-alcoholic steatohepatitis: substudy of a phase 2, randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2014;383: S21.

36. Lieber C. S. Alcoholic liver diseas: new in sigths in pathogenesis lead to new treatment//Hepatology. - 2000. - Vol. 32, suppl. 1. - P. 113 - 128.

37. Sun Cunxu, Zheng Xianling, Tan Zenghuan, Clinical Observation on Polyene Phosphatidyl Choline and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Clinical Focus, September 5, 2008, Vol. 23, No. 17

38. Подымова С. Д., Довлетшина И. В. Эффективность применения α-липоевой кислоты (берлитиона) у больных неалкогольным стеатогепатитом Ж. «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» 2008, N5

39. Soden JS, Devereaux MW, Haas JE, et al. Subcutaneous vitamin E ameliorates liver injury in anin vivo model of steatocholestasis. Hepatology 2007;46:485 - 495

40. Daryani N. E., Mirmomen S., Farahvash M. J. et al. Vitamin E the treatment of Patients with NASH: Placebo-controlled Double - Blindstady//GUT, International Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 10th UEGW. - Geneva, 2002. - A (15).

41. Ratzui V., De Ledinghen V., Oberti F. et. al. A randomized controlled trial of higy-dosei ursodeoxycholic asid for nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol. 2011; 54 (5); 1011 - 19

42. Leuschner U. F., Lindenthal B., Herrmann G., et. al. Higy-dose ursodeoxycholic asid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Hepatol. 2010; 52 (2); 472 - 79

43. Haedrich M.,Dufour JF. UDCA for End of the story. J. Hepatol. 2011; 54 (5); 856 - 58.

44. Adams LA, et al: A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol, 2004; 99:2365 - 2368.

45. Satapathy SK, et al: Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical, biochemical, and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99:1946 - 1952.