Факторы риска различных клинических вариантов синдрома раздраженного кишечника

Обоснование. Синдромом раздраженного кишечника (СРК) страдает значительная часть населения во всем мире. Заболевание характеризуется многофакторным патогенезом и вариабельной клинической картиной, в центре которой боль в животе и нарушения акта дефекации. В нашей работе показана взаимосвязь между функциональным полиморфизмом транспортера обратного захвата серотонина (5-HTTLPR гена SLC6A4) и особенностями миоэлектрической активности (МЭА) тонкой кишки при различных клинических вариантах СРК.
Цель: исследовать клинические, функциональные и генетические особенности у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и на их основании определить значимые факторы риска формирования различных вариантов СРК.
Материалы и методы. Обследованы 148 пациентов: 79 пациентов с СРК (группа1), из которых 45 пациентов с СРК с преобладанием диареи (СРК-Д; группа 1а) и 34 пациента с СРК с преобладанием запоров (СРК-З; группа 1б), 10 здоровых добровольцев (группа 2), 59 пациентов терапевтического профиля без СРК (группа 3). Диагноз «СРК» установлен согласно Римским критериям III пересмотра. Всем участникам исследования выполнена периферическая электрогастроэнтерография (ПЭГЭГ) и пациентам группы 1 и 3 генетический анализ полиморфизма 5-HTTLPR гена SLC6A4. Для определения вероятности формирования клинических вариантов СРК по типу диареи или запора в зависимости от факторов риска была построена модель в виде дерева решений методом CRT.
Результаты. При диарейном варианте СРК в промоторе 5-HTTLPR чаще встречается S аллель, ассоциированная со снижением функции транспортера обратного захвата серотонина. К факторам риска формирования клинических вариантов СРК относятся следующие показатели: пол, полиморфные варианты 5-HTTLPR гена SLC6A4 и значения постпрандиального коэффициента миоэлектрической активности (МЭА) на частотах «подвздошная кишка» и «тощая кишка».
Заключение. Выявленные взаимосвязи между моторно- эвакуаторной функцией (МЭФ) ЖКТ и полиморфизмом гена транспортера серотонина демонстрируют патофизиологическое значение данных ассоциаций в развитии СРК и его клинической вариабельности. Особенности функционирования и генетических особенностей серотонинергической системы заслуживают дальнейшего изучения, что перспективно для улучшения диагностического и лечебного подхода к пациентам с СРК.

1. Sperber A. D., Bangdiwala S. I., Drossman D. A., et al. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology, 2021, vol. 160, no. 1, pp. 99–114. doi:10.1053/j.gastro.2020.04.014

2. Tang Y. R., Yang W. W., Liang M. L., et al. Age‒related symptom and life quality changes in women with irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2012, vol. 18, no. 48, pp. 7175–7183. doi:10.3748/wjg.v18.i48.7175.

3. Staller K., Olén O., Söderling J., Roelstraete B. Risk in Irritable Bowel Syndrome: Results From a Nationwide Prospective Cohort Study. Am J Gastroenterol, 2020, vol. 115, no. 5, pp. 746‒755. doi:10.14309/ajg.0000000000000573.

4. Tack J., Stanghellini V., Mearin F., et al. Economic burden of moderate to severe irritable bowel syndrome with constipation in six European countries. BMC Gastroenterol, 2019, vol. 19, no. 1, pp. 69. doi:10.1186/s12876–019–0985–1.

5. Bellini M., Gambaccini D., Stasi C., et al. Irritable bowel syndrome: a disease still searching for pathogenesis, diagnosis and therapy. World J Gastroenterol, 2014, vol. 21, no. 27, pp. 8807–8820. doi:10.3748/wjg.v20.i27.8807.

6. Drossman D. A. Functional gastrointestinal disorders: what’s new for Rome IV? Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016, vol. 1, no. 1, pp. 6–8. doi:10.1016/S2468–1253(16)30022-X.

7. Mulak A., Bonaz B. Irritable bowel syndrome: a model of the brain-gut interactions. Med Sci Monit, 2004, vol. 10, no. 4, pp. 55–62.

8. Crowell M. D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. British Journal of Pharmacology, 2004, vol. 141, no. 8, pp. 1285–1293. doi:10.1038/sj.bjp.0705762

9. Gershon M. D. 5‒Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013, vol. 20, no. 1, pp. 14‒21. doi:10.1097/MED.0b013e32835bc703

10. Katinios G., Casado‒Bedmar M., Walter S. A., et al. Increased Colonic Epithelial Permeability and Mucosal Eosinophilia in Ulcerative Colitis in Remission Compared With Irritable Bowel Syndrome and Health. Inflamm Bowel Dis, 2020, vol. 26, no 7, pp. 974‒984. doi:10.1093/ibd/izz328.

11. Krop M., Ozunal Z. G., Chai W., et al. Mast cell degranulation mediates bronchoconstriction via serotonin and not via renin release. Eur J Pharmacol, 2010, vol. 640, no 1–3, pp. 185–189. doi:10.1016/j.ejphar.2010.04.058.

12. Sikander A., Rana S. V., Prasad K. K. Role of serotonin in gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome. Clin Chim Acta, 2009, vol.403, no 1‒2, pp. 47‒55.

13. Pretorius L, Smith C. The trace aminergic system: a gender-sensitive therapeutic target for IBS?. J Biomed Sci, 2020, vol. 27, no. 1, pp. 95. doi:10.1186/s12929–020–00688–1

14. Koopman N., Katsavelis D., Hove A., et al. The Multifaceted Role of Serotonin in Intestinal Homeostasis. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22, no. 17, pp. 9487 doi:10.3390/ijms22179487

15. Lu C. L., Hsieh J. C., Dun N. J., et al. Estrogen rapidly modulates 5‒hydroxytrytophan‒induced visceral hypersensitivity via GPR30 in rats. Gastroenterology, 2009, vol. 137, pp. 1040‒1050.

16. Bazarganipour F., Taghavi S. A., Asemi Z., et al. The impact of irritable bowel syndrome on health‒related quality of life in women with polycystic ovary syndrome. Health Qual Life Outcomes, 2020, vol. 18, no. 1, pp. 226.

17. Marshall J. K., Thabane M., Borgaonkar M. R., et al. Postinfectious irritable bowel syndrome after a foodborne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, vol. 5, pp. 457–460.

18. Makker J., Chilimuri S., Bella J. N. Genetic epidemiology of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2015, vol. 21, no. 40, pp. 11353–61. doi:10.3748/wjg.v21.i40.11353.

19. Lee J. Y., Kim N., Park J. H., et al. Expression of Neurotrophic Factors, Tight Junction Proteins, and Cytokines According to the Irritable Bowel Syndrome Subtype and Sex. J Neurogastroenterol Motil, 2020, vol. 30, no. 26, pp. 106–116.

20. Mulak A., Taché Y. Sex difference in irritable bowel syndrome: do gonadal hormones play a role. Gastroenterol Pol, 2010, vol. 17, no. 2, pp. 89–97.

21. Saito Y. A. The role of genetics in IBS. Gastroenterol Clin North Am, 2011, vol. 40, no. 1, pp. 45–67. doi:10.1016/j.gtc.2010.12.011.

22. Zhao J. H., Dong L., Hao X. Q Small intestine motility and gastrointestinal hormone levels in irritable bowel syndrome. Journal of Southern Medical University, 2007, vol. 27, no. 10, pp. 1492–1495.

23. Barnes N. M., Ahern G. P., Becamel P. C., et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CX. Classification of Receptors for 5‒hydroxytryptamine. Pharmacology and Function Pharmacological Reviews, 2021, vol. 73, no. 1, pp. 310‒520.

24. Herr N., Bode C., Duerschmied D. The Effects of Serotonin in Immune Cells. Front Cardiovasc Med, 2017, vol. 4, no. 48. doi:10.3389/fcvm.2017.00048.

25. Heils A., Teufel A., Petri S., et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J. Neurochem, 1996, vol. 66, pp. 2621–2624.

26. Ramamoorthy S., Bauman A. L., Moore K. R., et al. Antidepressant ‒ and cocaine‒sensitive human serotonin transporter: molecular cloning, expression, and chromosomal localization. Proc Natl Acad Sci USA, 1993, vol. 90, no. 6, pp. 2542‒2546.

27. Yeo A., Boyd P., Lumsden S., et al. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhoea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut, 2004, vol. 53, no. 10, pp. 1452–1458.

28. Vahora I. S., Tsouklidis N., Kumar R., et al. How Serotonin Level Fluctuation Affects the Effectiveness of Treatment in Irritable Bowel Syndrome. Cureus, 2020, vol. 12, no. 9. doi:10.7759/cureus.9871.

29. Пушкина А. В., Авалуева Е. Б., Бакулин И. Г. и др. Функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника. Альманах клинической медицины. 2019;47(6):496‒504. doi:10.18786/2072–0505–2019–47–072

30. Jia Z., Wang L., Yu B., et al. Association between polymorphisms in the serotonin transporter gene‒linked polymorphic region and risk for irritable bowel syndrome in China: evidence based on a meta‒analysis. J Int Med Res, 2019, vol. 47, no. 7, pp. 2810‒2818.

31. Haub S., Ritze Y., Bergheim I., et al. Enhancement of intestinal inflammation in mice lacking interleukin 10 by deletion of the serotonin reuptake transporter. Neurogastroenterol Motil, 2010, vol. 22, no. 7, pp. 826–834. doi:10.1111/j.1365–2982.2010.01479.x.

32. Лапинский И. В., Авалуева Е. Б., Оганезова И. А., и др. Нарушения моторики пищеварительного тракта при неалкогольной жировой болезни печени. Доктор.Ру. 2019;3(158):15–20.

33. Pae C. U., Masand P. S., Ajwani N., et al. Irritable bowel syndrome in psychiatric perspective: A comprehensive review. International Journal of Clinical Practice, 2007, vol. 6, no. 1, pp. 1708–1718

34. Kim D. Y., Camilleri M. Serotonin: A mediator of the brain-gut connection. American Journal of Gastroenterology, 2000, vol. 95, pp. 2698–2709.

35. Erspamer V. Pharmacology of indole-alkylamines. Pharmacol Rev, 1954, vol. 6, no. 4, pp. 425–487.

36. Alyce M. M., Young R. L., Leong L., et al. The Diverse Metabolic Roles of Peripheral Serotonin. Endocrinology, 2017, vol. 158, no. 5, pp. 1049–1063. doi:10.1210/en.2016–1839

37. Raghupathi R., Duffield M. D., Zelkas L., et al. Identification of unique release kinetics of serotonin from guinea-pig and human enterochromaffin cells. J Physiol, 2013, vol. 591, no. 23, pp. 5959–5975/.

38. Kidd M., Gustafsson B. I., Drozdov I., Modlin I. M. IL1beta- and LPS-induced serotonin secretion is increased in EC cells derived from Crohn’s disease. Neurogastroenterol Motil, 2009, vol. 21, no. 4, pp. 439–450.

39. Kidd M., Modlin I. M., Eick G. N., Champaneria M. C. Isolation, functional characterization, and transcriptome of Mastomys ileal enterochromaffin cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006, vol. 291, no. 5, pp. 778–791.

40. Modlin I. M., Kidd M., Pfragner R., et al. The functional characterization of normal and neoplastic human enterochromaffin cells. J Clin Endocrinol Metab, 2006, vol. 91 no. 6, pp. 2340–2348.

41. Yano J. M., Yu K., Donaldson G. P., et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell, 2015, vol. 161, no. 2, pp. 264–276. doi:10.1016/j.cell.2015.02.047

42. Liu N., Sun S., Wang P., et al. The Mechanism of Secretion and Metabolism of Gut-Derived 5-Hydroxytryptamine. Int J Mol Sci, 2021, vol. 22, no. 15, pp. 7931. doi:10.3390/ijms22157931

43. Hammerle C. W., Surawicz C. M. Updates on treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2008, vol. 141, no. 7, pp. 2639–2649.

44. Spohn S. N., Mawe G. M. Non-conventional features of peripheral serotonin signalling – the gut and beyond. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, vol. 14, no. 7, pp. 412–420. doi:10.1038/nrgastro.2017.51.

45. Лычкова А. Э. Серотонинергическая регуляция моторной функции толстой кишки. Терапевтический архив. 2013;85(2):89–92

46. Hoffman J. M., Tyler K., MacEachern S. J., et al. Activation of colonic mucosal 5-HT(4) receptors accelerates propulsive motility and inhibits visceral hypersensitivity. Gastroenterology, 2012, vol. 142, no. 4, pp. 844–854.

47. Sun W. H., Su Y. S. Roles of 5-HT2B Receptor in Pain. 5-HT2B Receptors, 2021, vol. 35, pp. 143–152. doi:10.1007/978–3–030–55920–58